ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................. 4
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................... 18
1.1 Тардивная дискинезия как побочный эффект антипсихотической
терапии: клинические проявления и гипотетические механизмы
развития.................................................................................................................. 18
1.1.1 Общие представления о шизофрении и стратегиях терапии .......... 18
1.1.2 Механизм действия антипсихотических препаратов....................... 22
1.1.3 Тардивная дискинезия как наиболее серьезный
двигательный нежелательный эффект фармакотерапии .......................... 25
1.1.4 Патогенез тардивной дискинезии....................................................... 30
1.2 Фармакогенетические аспекты антипсихотик-индуцированной
тардивной дискинезии при шизофрении, характеристика возможных
генов-кандидатов и их полиморфных вариантов .............................................. 35
1.2.1 Краткий обзор фармакогенетических исследований ТД................. 35
1.2.2 Гены адренергических, серотониновых и мускариновых
рецепторов как потенциальные гены-кандидаты ТД................................ 39
1.2.2.1 Гены адренергических рецепторов ............................................. 39
1.2.2.2 Гены серотониновых рецепторов................................................ 43
1.2.2.3 Гены мускариновых рецепторов ................................................. 47
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ .............................................................. 51
2.1 Характеристика анализируемых выборок .................................................... 51
2.2 Экспериментальные методы .......................................................................... 55
2.2.1 Выделение ДНК ................................................................................... 55
2.2.2 Генотипирование полиморфных вариантов генов
адренергических, глутаматных и мускариновых рецепторов.................. 56
2.3 Статистическая обработка результатов ........................................................ 60
2.3.1 Первичная обработка. Ассоциативный анализ................................. 60
2.3.2 Логистическая регрессия. Модели прогнозирования риска.
Оценка регуляторного потенциала.............................................................. 61
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.................................................... 64
3.1 Социодемографическая, половозрастная и клиническая
характеристика групп пациентов......................................................................... 64
3.2 Характеристика полиморфных вариантов исследуемых генов ................. 67
3.3 Ассоциативный анализ полиморфных вариантов исследуемых
генов с тардивной дискинезией ........................................................................... 77
3.3.1 Исследование ассоциаций аллельных вариантов
серотониновых рецепторов с тардивной дискинезией ............................. 77
3.3.2 Исследование полиморфизма генов мускариновых
рецепторов с тардивной дискинезией......................................................... 83
3
3.3.3 Исследование ассоциаций полиморфных вариантов генов
адренергических рецепторов с тардивной дискинезией........................... 86
3.4 Ассоциативный анализ аллельных вариантов генов
нейротрансмиссии с орофациальным типом тардивной дискинезии.............. 88
3.4.1 Исследование полиморфизма генов серотониновых
рецепторов при орофациальном типе тардивной дискинезии ................. 88
3.4.2 Исследование полиморфизма генов мускариновых
рецепторов при орофациальном типе тардивной дискинезии ................. 92
3.4.3 Исследование аллельных вариантов генов адренергических
рецепторов при орофациальном типе тардивной дискинезии ................. 95
3.5 Ассоциативный анализ полиморфных вариантов исследуемых
генов со смешанным типом тардивной дискинезии.......................................... 95
3.5.1 Ассоциативный анализ генов серотониновых рецепторов
для смешанного типа тардивной дискинезии ............................................ 96
3.5.2 Ассоциативный анализ генов мускариновых рецепторов для
смешанного типа тардивной дискинезии ................................................... 99
3.5.3 Ассоциативный анализ генов адренергических рецепторов
для смешанного типа тардивной дискинезии .......................................... 101
3.6 Ассоциативный анализ аллельных вариантов исследуемых генов
между группами пациентов с орофациальным и смешанным типами
тардивной дискинезии ........................................................................................ 102
3.6.1 Ассоциативный анализ генов серотониновых рецепторов
между группами орофациального и смешанного типов тардивной
дискинезии................................................................................................... 102
3.6.2 Ассоциативный анализ генов мускариновых рецепторов
между группами орофациального и смешанного типов тардивной
дискинезии................................................................................................... 106
3.6.3 Ассоциативный анализ генов адренергического рецептора
между группами орофациального и смешанного типов тардивной
дискинезии................................................................................................... 108
3.7 Ассоциативный анализ полиморфных вариантов исследуемых
генов и сравнение результатов выборок........................................................... 109
3.8 Построение математической модели прогнозирования риска
развития для фенотипа тардивной дискинезии................................................ 143
3.9 Аннотация биологических путей и молекулярных механизмов.............. 150
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................... 162
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ............................ 168
ВЫВОДЫ............................................................................................................. 169
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ........................................................ 171
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................... 172
ПРИЛОЖЕНИЯ................................................................................................... 205
