ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................... 9
Актуальность темы исследования ................................................................................. 9
Реализация результатов исследования........................................................................ 15
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПРОБЛЕМЫ
ФАРМАКОКОРРЕКЦИИ ТРЕВОЖНЫХ СОСТОЯНИЙ................................. 19
Актуализированные подходы к поиску анксиолитических средств........................ 23
Достижения в разработке препаратов с противотревожным действием................. 52
Заключение .................................................................................................................... 57
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.............................. 59
2.1 Материалы исследования ....................................................................................... 59
2.2 Методы исследования............................................................................................. 62
2.2.1 Изучение анксиолитической активности по базисным поведенческим тестам
......................................................................................................................................... 63
2.2.2 Дополнительные тесты для расширенного исследования анксиолитической
активности...................................................................................................................... 66
2.2.3 Методы исследования сопутствующих психотропных эффектов .................. 68
2.2.4 Исследование возможных анксиолитических механизмов действия наиболее
активных соединений.................................................................................................... 73
2.2.5 Методы компьютерного прогноза анксиолитической активности................. 79
2.2.6 Изучение сопутствующих побочных действий, возможной лекарственной
зависимости и острой токсичности ............................................................................. 80
2.2.7 Нейросетевое моделирование анксиолитической активности ........................ 82
2.3 Методы статистической обработки данных......................................................... 93
ГЛАВА 3. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ С АНКСИОЛИТИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТЬЮ........................................................................................................ 94
3.1 Прогноз перспективности изучения изостеров бензодиазепина и
бензимидазола с применением тест-системы PASS.................................................. 94
3.2 Поиск анксиолитически активных соединений в тесте «Приподнятый
крестообразный лабиринт» .......................................................................................... 963
3.2.1 Производные С2
,С3
-хиноксалина........................................................................ 97
3.2.2 Производные 2-меркаптобензимидазола......................................................... 101
3.2.3 Производные 11Н-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола 104
3.2.4 Производные 1,4-дифенил-5H-[1,2,5]триазепино[5,4-a]бензимидазола ...... 113
3.2.5 Производные 3,4,5,6-тетрагидро-2a,6a,10bтриазабензо[a]циклопента[cd]азулен-2a-иума ......................................................... 115
3.2.6 Производные 5H-2,3-бензодиазепина.............................................................. 117
3.2.7 Производные 7H-[1,2,4]триазоло[3,4-a][2,3]бензодиазепина........................ 119
3.2.8 Заключение ......................................................................................................... 122
3.3 Зависимость противотревожной актинвости изучаемых веществ от их
структуры..................................................................................................................... 126
3.3.1 Производные С2
,С3
-хиноксалина...................................................................... 127
3.3.2 Производные 2-меркаптобензимидазола......................................................... 128
3.3.3 Производные 11Н-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола 129
3.3.4 Производные 5H-2,3-бензодиазепина.............................................................. 135
3.3.5 Производные 7H-[1,2,4]триазоло[3,4-a][2,3]бензодиазепина........................ 136
3.3.6 Заключение ......................................................................................................... 137
3.4 Построение нейросетевой модели оценки анксиолитической активности..... 139
3.4.1 Формирование обучающей выборки для создания нейросетевой модели... 139
3.4.2 Нейросетевое моделирование ........................................................................... 140
3.4.3 Консенсусный анализ чувствительности нейронов и определение
биомишеней, наиболее значимых для формирования высокой анксиолитической
активности соединений, релевантных хемотипам изучаемых производных
бензимидазола и бензодиазепина .............................................................................. 142
3.4.4 Построение мультитаргетных фармакофоров высокой анксиолитической
активности изучаемых производных бензимидазола и бензодиазепина .............. 143
3.4.5 Заключение ......................................................................................................... 144
3.5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..................................................................................................... 147
ГЛАВА 4. НЕЙРОПСИХОТРОПНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
11Н-[1,3]ДИАЗЕПИНО[1,2-A]БЕНЗИМИДАЗОЛА ........................................... 1504
4.1 Исследование нейропсихотропных эффектов соединения 11-(4-третбутилбензил)-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола
гидробромида (ДАБ-19).............................................................................................. 150
4.1.1 Анксиолитическая активность соединения ДАБ-19....................................... 150
4.1.1.1 Зависимость анксиолитической активности соединения от дозы ............ 151
4.1.1.2 Длительность противотревожного действия соединения.......................... 154
4.1.1.3. Анксиолитическая активность соединения в тестах, основанных на
наказуемом и ненаказуемом поведении.................................................................... 154
4.1.1.3.1 «Темная/светлая камера»............................................................................. 154
4.1.1.3.2 «Наказуемое взятие воды по Vogel» .......................................................... 156
4.1.1.3.3 «Тревожно-фобическое состояние» ........................................................... 157
4.1.2 Оценка нейропсихотропного профиля соединения ДАБ-19 ......................... 158
4.1.2.1 Поведенческая активность соединения в тесте «Открытое поле»............. 159
4.1.2.2 Антидепрессивная активность соединения .................................................. 159
4.1.2.3 Противосудорожная активность соединения............................................... 161
4.1.2.4 Гипногенное действия соединения ............................................................... 162
4.1.2.5 Анальгетическое действие соединения ........................................................ 163
4.1.2.6 Антикомпульсивное действие соединения................................................... 163
4.1.2.7 Влияние соединения на зоосоциальное поведение животных................... 164
4.1.2.8 Оценка когнитивных способностей крыс в острой эвристической ситуации
под действием соединения ......................................................................................... 165
4.1.2.9 Миорелаксирующее действие соединения................................................... 166
4.1.3 Психотропные свойства соединения при 14-дневном введении................... 167
4.1.4 Анксиолитическая активность соединения на модели хронического
непредсказуемого легкого стресса ............................................................................ 170
4.1.5 Заключение ......................................................................................................... 171
4.2 Исследование нейропсихотропных эффектов соединения 11-[2-(1-
пирролидил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2а]бензимидазола
дигидрохлорида (ДАБ-21).......................................................................................... 172
4.2.1 Анксиолитическая активность соединения ДАБ-21....................................... 1725
4.2.1.1 Зависимость анксиолитической активности соединения от дозы ............. 173
4.2.1.2 Длительность противотревожного действия соединения........................... 175
4.2.1.3 Анксиолитическая активность соединения в тестах, основанных на
наказуемом и ненаказуемом поведении.................................................................... 175
4.2.1.3.1 «Темная/светлая камера»............................................................................. 175
4.2.1.3.2 «Наказуемое взятие воды по Vogel» .......................................................... 177
4.2.1.3.3 «Тревожно-фобическое состояние» ........................................................... 178
4.2.2 Оценка нейропсихотропного профиля соединения ДАБ-21 ......................... 179
4.2.2.1 Поведенческая активность соединения в тесте «Открытое поле»............. 179
4.2.2.2 Антидепрессивная активность соединения .................................................. 180
4.2.2.3 Противосудорожная активность соединения............................................... 181
4.2.2.4 Гипногенное действие соединения ............................................................... 182
4.2.2.5 Анальгетическое действие соединения ........................................................ 183
4.2.2.6 Антикомпульсивное действие соединения................................................... 183
4.2.2.7 Влияние соединения на зоосоциальное поведение животных................... 184
4.2.2.8 Оценка когнитивных способностей крыс в острой эвристической ситуации
под действием соединения ......................................................................................... 185
4.2.2.9 Миорелаксирующее действие соединения................................................... 186
4.2.3 Психотропные свойства соединения при 14-дневном введении................... 186
4.2.4 Анксиолитическая активность соединения на модели хронического
непредсказуемого легкого стресса ............................................................................ 189
4.2.5 Заключение ......................................................................................................... 190
4.2.5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ .................................................................................................. 191
ГЛАВА 5. МЕХАНИЗМЫ АНКСИОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ 11Н-[1,3]ДИАЗЕПИНО[1,2-A]БЕНЗИМИДАЗОЛА.......... 194
5.1.1 Прогноз возможных механизмов действия для производных 11Н-
[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола ......................................................................... 194
5.1.2 Заключение ......................................................................................................... 200
5.2 Изучение анксиолитических механизмов действия соединения ДАБ-19....... 2016
5.2.1 Взаимодействие соединения с лигандами нейромедиаторных систем in vivo
....................................................................................................................................... 201
5.2.1.1 Оценка влияния флумазенила на эффекты соединения в тесте
«Приподнятый крестообразный лабиринт» ............................................................. 202
5.2.1.2 Влияние соединения на эффекты пикротоксина ......................................... 203
5.2.1.3 Действие соединения на выраженность эффектов 5-гидрокситриптофана
....................................................................................................................................... 204
5.2.1.4 Влияние соединения на выраженность ареколинового тремора ............... 205
5.2.1.5 Действие соединения на эффекты L-ДОФА ................................................ 206
5.2.1.6 Влияние соединения на выраженность эффектов никотина ...................... 207
5.2.1.7 Оценка действия соединения на выраженность стереотипного поведения
крыс, вызванного апоморфином................................................................................ 208
5.2.1.8 Изменение каталептогенного эффекта галоперидола при введении
соединения ................................................................................................................... 209
5.2.1.9 Изменение гипотермического эффекта клофелина при введении
соединения ................................................................................................................... 210
5.2.1.10 Действие соединения на эффекты резерпина............................................. 211
5.2.1.11 Оценка содержания моноаминов и их метаболитов в головном мозге
мышей........................................................................................................................... 212
5.2.1.12 Заключение .................................................................................................... 215
5.2.2 Влияние на различные рецепторные системы in vitro.................................... 216
5.2.2.1 Оценка 5-НТ2А- β-аррестинового сиганлинга действия соединения ......... 216
5.2.2.2 Глутаматергическое действие соединения................................................... 217
5.2.2.3 Активности соединения в отношении кальциевых каналов L-типа.......... 222
5.2.2.4 Заключение ...................................................................................................... 223
5.3 Изучение анксиолитических механизмов действия соединения ДАБ-21....... 223
5.3.1 Взаимодействие соединения с лигандами нейромедиаторных систем in vivo
....................................................................................................................................... 223
5.3.1.1 Оценка влияния флумазенила на эффекты соединения в тесте
«Приподнятый крестообразный лабиринт» ............................................................. 2237
5.3.1.2 Влияние соединения на эффекты пикротоксина ......................................... 225
5.3.1.3 Действие соединения на выраженность эффектов 5-гидрокситриптофана
....................................................................................................................................... 225
5.3.1.4 Влияние соединения на выраженность ареколинового тремора ............... 226
5.3.1.5 Действие соединения на эффекты L-ДОФА ................................................ 227
5.3.1.6 Влияние соединения на выраженность эффектов никотина ...................... 228
5.3.1.7 Оценка действия соединения на выраженность стереотипного поведения
крыс, вызванного апоморфином................................................................................ 229
5.3.1.8 Изменение каталептогенного эффекта галоперидола при введении
соединения ................................................................................................................... 229
5.3.1.9 Изменение гипотермического эффекта клофелина при введении
соединения ................................................................................................................... 230
5.3.1.10 Действие соединения на эффекты резерпина............................................. 231
5.3.1.11 Оценка содержания моноаминов и их метаболитов в головном мозге
мышей........................................................................................................................... 232
5.3.1.12 Заключение .................................................................................................... 235
5.3.2 Влияние соединения ДАБ-21 на различные рецепторные системы in vitro 236
5.3.2.1 Глутаматергическое действие соединения................................................... 236
5.3.2.2 Оценка 5-НТ2А- β - аррестинового сигналинга действия соединения ..... 237
5.3.2.3 Активность соединения в отношении кальциевых каналов L-типа .......... 238
5.3.2.4 Заключение ...................................................................................................... 238
5.4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..................................................................................................... 239
ГЛАВА 6. ОЦЕНКА БЕЗВРЕДНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 11Н-
[1,3]ДИАЗЕПИНО[1,2-A]БЕНЗИМИДАЗОЛА.................................................... 241
6.1 Оценка токсичности соединения ДАБ-19........................................................... 241
6.1.1 Оценка перспективности изучения соединения в системе прогноза ADMEТ
....................................................................................................................................... 241
6.1.2 Оценка острой токсичности соединения ......................................................... 242
6.1.3 Нейротоксикологические параметры соединения.......................................... 243
6.1.4 Аддиктивный потенциал соединения в тесте УРПМ..................................... 2448
6.1.5 Заключение ......................................................................................................... 244
6.2 Оценка токсичности соединения ДАБ-21........................................................... 245
6.2.1 Оценка перспективности изучения соединения в системе прогноза ADMEТ
....................................................................................................................................... 245
6.2.2 Оценка острой токсичности соединения ......................................................... 246
6.2.3 Нейротоксикологическиех параметры соединения........................................ 246
6.2.4 Аддиктивный потенциал соединения в тесте УРПМ..................................... 247
6.2.5 Заключение ......................................................................................................... 247
6.3 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..................................................................................................... 248
ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ....................................................... 249
ВЫВОДЫ.................................................................................................................... 274
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................ 277
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 278
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................... 279
Приложение А (информационное)......................................................................... 326
