Содержание
ВВЕДЕНИЕ ......................................................................................................................... 9
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................. 22
1.1. Бурые водоросли как растительное сырье для фармацевтической
промышленности .................................................................................................................. 22
1.1.1. Характеристика бурых водорослей ...................................................................... 22
1.1.2. Распространение и местообитание бурых водорослей ....................................... 24
1.1.3. Химический состав бурых водорослей. Факторы, влияющие на накопление
биологически активных веществ .................................................................................... 25
1.1.4. Сбор, заготовка и хранение бурых водорослей ................................................... 36
1.2. Анализ современного состояния технологий и перспективы развития
лекарственных средств на основе биологически активных веществ бурых водорослей
………………………………………………………………………………………..40
1.2.1. Характеристика лекарственных средств из бурых водорослей ......................... 40
1.2.2. Технологии получения лекарственных средств на основе БАВ бурых
водорослей – особенности, способы интенсификации, технико-экономические
аспекты .............................................................................................................................. 56
1.3. Природные глубокие эвтектические растворители в технологии получения
извлечений из лекарственного растительного сырья ....................................................... 66
1.4. Подходы к разработке технологии лекарственных средств с использованием
концепции «Качество через разработку» (Quality-by-Design) ......................................... 76
Выводы к Главе 1 ................................................................................................................. 82
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ .......................................................................... 85
2.1. Объекты исследования ................................................................................................. 85
2.2. Методы исследования ................................................................................................... 89
2.2.1. Физико-химические методы анализа.................................................................... 89
2.2.2. Методы биофармацевтических исследований in vitro и in vivo ...................... 102
2.2.3. Статистический анализ ........................................................................................ 111
3
ГЛАВА 3. МЕТОДОЛОГИЯ КАСКАДНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ПОЛУЧЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ БУРЫХ ВОДОРОСЛЕЙ АРКТИКИ ............... 113
3.1. Теоретическое и экспериментальное обоснование сбора, заготовки и хранения
бурых водорослей .............................................................................................................. 113
3.1.1. Влияние экзогенных и эндогенных факторов на критичные показатели
качества водорослевого сырья ...................................................................................... 113
3.1.2. Влияние способов заготовки и хранения слоевищ бурых водорослей на
критичные показатели качества водорослевого сырья ............................................... 135
3.1.3. Организация сбора и заготовки бурых водорослей. Методика сбора ............ 142
3.1.4. Стандартизация слоевищ фукусовых водорослей: выбор критериев
приемлемости качества и валидация методик ............................................................. 145
3.2. Теоретическое и экспериментальное обоснование каскадной технологии
получения лекарственных средств из бурых водорослей Арктики .............................. 147
3.2.1. Каскадная технология получения лекарственных средств из бурых водорослей
Арктики - вариант 1....................................................................................................... 152
3.2.2. Интенсификация и оптимизация отдельных этапов каскадной технологии:
экстракция фукоидана из бурых водорослей Арктики с помощью ультразвука,
исследование кинетики ультразвуковой экстракции .................................................. 174
3.2.3. Природные глубокие эвтектические растворители – альтернативные
растворители для извлечения флоротанинов и других БАВ бурых водорослей
Арктики ........................................................................................................................... 195
3.2.4. Интенсификация и оптимизация технологии экстракции флоротанинов из
бурых водорослей Арктики с помощью ультразвука ................................................. 209
3.2.5. Хроматографическое профилирование флоротанинов в извлечениях из бурых
водорослей Арктики ....................................................................................................... 213
3.2.6. Каскадная технология получения ПГЭР-извлечений, фукоидана и альгината из
бурых водорослей Арктики ........................................................................................... 219
3.3. Основные положения Методологии каскадных технологий получения
лекарственных средств из бурых водорослей Арктики ................................................. 226
4
Выводы к Главе 3 ............................................................................................................... 228
ГЛАВА 4. ПРИМЕНЕНИЕ КОНЦЕПЦИИ КАЧЕСТВО ЧЕРЕЗ РАЗРАБОТКУ ДЛЯ
СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ФУКОИДАНА
АНТИКОАГУЛЯНТНОГО ДЕЙСТВИЯ ..................................................................... 232
4.1. Разработка стратегий контроля фармацевтической субстанции фукоидан и
лекарственных препаратов на ее основе .......................................................................... 232
4.1.1. Разработка и валидация методик контроля качества фармацевтической
субстанции фукоидан ..................................................................................................... 232
4.1.2. Разработка и валидация методик контроля качества лекарственных препаратов
фукоидана ........................................................................................................................ 234
4.2. Оптимизация состава и технологии таблеток фукоидана и их
биофармацевтическая оценка ........................................................................................... 238
4.3. Алгоритм разработки топической трансдермальной системы доставки фукоидана
………………………………………………………………………………………247
4.4. Разработка лабораторных регламентов, проектов опытно-промышленных
регламентов и масштабирование технологий получения лекарственных средств из
бурых водорослей Арктики ............................................................................................... 259
4.4.1. Результаты по разработке лабораторных регламентов фармацевтических
субстанций из бурых водорослей, проектов опытно-промышленных регламентов на
фукоидан, лекарственных препаратов мазь и таблетки фукоидана .......................... 259
4.4.2. Изучение стабильности фармацевтической субстанции фукоидан и
лекарственных препаратов мазь и таблетки фукоидана в условиях естественного
хранения .......................................................................................................................... 265
4.4.3. Разработка проектного поля экстрагирования фукоидана из бурых водорослей
и масштабирование технологии получения фармацевтической субстанции фукоидан
.......................................................................................................................................... 269
Выводы к Главе 4 ............................................................................................................... 278
ГЛАВА 5. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ ИЗ БУРЫХ ВОДОРОСЛЕЙ АРКТИКИ .................................................... 281
5
5.1. Изучение безопасности лекарственных средств из бурых водорослей Арктики . 281
5.1.1. Изучение безопасности фармацевтической субстанции фукоидан и
лекарственных препаратов мазь и таблетки фукоидана ............................................. 281
5.1.2. Изучение безопасности ПГЭР-извлечений из бурых водорослей ................... 291
5.2. Изучение биофармацевтических аспектов лекарственных средств из бурых
водорослей in vitro и in vivo .............................................................................................. 296
5.2.1. Изучение механизмов фармакологического действия фукоидана in vitro ..... 296
5.2.2. Изучение биофармацевтических аспектов лекарственных средств из бурых
водорослей in vivo .......................................................................................................... 313
5.3. Фармакокинетика фукоидана и его распределение в тканях и органах
лабораторных животных ................................................................................................... 324
5.3.1. Фармакокинетика и распределение в тканях и органах фукоидана после
перорального введения крысам ..................................................................................... 326
5.3.2. Фармакокинетика и распределение в тканях и органах фукоидана после
наружного нанесения крысам ....................................................................................... 330
Выводы к Главе 5 ............................................................................................................... 337
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .............................................................................................................. 339
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................................. 344
ПРИЛОЖЕНИЕ А .......................................................................................................... 383
ПРИЛОЖЕНИЕ Б ........................................................................................................... 466
