Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Глава 1. Обзор литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.1 Общие принципы организации хроматина . . . . . . . . . . . . . . 25
1.1.1 Хромосомные территории . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
1.1.2 Компартменты хроматина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
1.1.3 Топологически ассоциированные домены (ТАДы) . . . . . 27
1.1.4 Хроматиновые петли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
1.1.5 Механизм образования хроматиновых петель и ТАДов . . 30
1.1.6 Другие уровни организации хроматина . . . . . . . . . . . 33
1.2 Современное состояние исследований об архитектуре хроматина
в мозге человека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
1.2.1 Компартментализация в нейронах и глиальных клетках . . 35
1.2.2 ТАДы и петли в нейронах и глиальных клетках . . . . . . 36
1.2.3 Особые уровни организации хроматина в нейронах и
глиальных клетках . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
1.2.4 Регуляторная роль организации хроматина в мозге человека 38
1.3 Существующие методы изучения архитектуры хроматина . . . . . 39
1.3.1 Методы, основанные на микроскопии . . . . . . . . . . . . 40
1.3.2 Методы 3C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
1.3.3 Комбинация методов 3С и микроскопии . . . . . . . . . . . 43
1.3.4 Другие омиксные методы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Глава 2. Материалы и методы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
2.1 Стандартные методы обработки данных Hi-C . . . . . . . . . . . . 46
2.1.1 Построение карт контактов на основе данных Hi-C . . . . . 46
2.1.2 Разметка хроматиновых компартментов в данных Hi-C . . 47
2.1.3 Разметка ТАДов и петель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2.2 Разработанные нами методы анализа данных Hi-C . . . . . . . . . 47
3
2.2.1 Суммарная частота контактов геномного региона
является его биологическим свойством, а не технической
погрешностью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
2.2.2 Выявление биологического сигнала в данных с высоким
уровнем технической вариабельности . . . . . . . . . . . . 57
2.2.3 Метод аннотации ТАДов на основе обогащения
эпигенетическими метками . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
2.2.4 Применение методов машинного обучения для изучения
особенностей организации хроматина . . . . . . . . . . . . 77
2.2.5 Разработка методов интеграции данных Hi-C с другими
омиксными данными . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
2.2.6 Разработка методов анализа липидного и
метаболического состава мозга человека . . . . . . . . . . . 90
Глава 3. Результаты и обсуждение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
3.1 Изучение общих принципов организации хроматина . . . . . . . . 97
3.1.1 Хромосомные территории . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
3.1.2 Компартменты хроматина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
3.1.3 Топологически ассоциированные домены (ТАДы) . . . . . 105
3.1.4 Хроматиновые петли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.2 Изучение организации хроматина в нейронах мозга человека . . . 114
3.2.1 Оптимизация протокола Hi-C для образцов мозга . . . . . 114
3.2.2 Меж-хромосомные взаимодействия в нейронах понижены . 116
3.2.3 Компартментализация в нейронах менее выражена . . . . 117
3.2.4 ТАДы в нейронах более выражены . . . . . . . . . . . . . . 119
3.2.5 Нейрональные петли более длинные . . . . . . . . . . . . . 121
3.2.6 PcG взаимодействия в нейронах человека . . . . . . . . . . 124
3.3 Интеграция данных Hi-C с другими омиксными данными в
контексте изучения мозга человека . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
3.3.1 Изучение структуры и функции клеток мозга человека на
различных уровнях молекулярной организации . . . . . . . 127
3.3.2 Роль организации хроматина в регуляции специфичной
для человека экспрессии в мозге . . . . . . . . . . . . . . . 154
Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
4
Публикации автора по теме диссертации . . . . . . . . . . . . . . . . 158
Список сокращений и условных обозначений . . . . . . . . . . . . . 165
Список литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
Список рисунков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
Список таблиц . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
