ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................. 4
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................................... 12
1.1. Общие сведения о болезни Паркинсона ............................................................ 12
1.1.1. Эпидемиология болезни Паркинсона .............................................................. 13
1.1.2. Симптомы болезни Паркинсона ...................................................................... 15
1.1.3. Клиническая диагностика и классификации болезни Паркинсона ............... 20
1.2. Нейропатология болезни Паркинсона................................................................ 23
1.2.1. Роль дофаминергической системы в функциональных изменениях работы
базальных ганглий ..................................................................................................... 23
1.2.2. Изменения в других нейромедиаторных системах......................................... 25
1.2.3. Модель Браака и гипотеза о прионоподобном распространении a
синуклеина .................................................................................................................. 28
1.2.4. Роль микробиоты кишечника .......................................................................... 31
1.3. Специфическая уязвимость ДА-ергических нейронов ..................................... 32
1.4. Факторы, влияющие на риск развития болезни Паркинсона............................ 33
1.4.1. Генетические факторы ..................................................................................... 33
1.4.2. Внешние факторы, которые могут быть связаны с риском развития болезни
Паркинсона ................................................................................................................. 36
1.5. Молекулярно-генетические механизмы болезни Паркинсона ......................... 39
1.5.1. Дисфункция убиквитин-зависимой протеасомной деградации белков и
аутофагии.................................................................................................................... 40
1.5.2. Митохондриальная дисфункция ...................................................................... 44
1.5.3. Окислительный стресс ..................................................................................... 49
1.5.4. Нейровоспаление .............................................................................................. 50
1.5.5. Нарушения клеточного транспорта ................................................................. 52
1.6. Циркадные ритмы и болезнь Паркинсона ......................................................... 54
1.6.1. Общие сведения о циркадной системе ............................................................ 54
1.6.2. Нарушения циркадных ритмов при болезни Паркинсона ............................. 55
1.7. Подходы к изучению транскриптома пациентов с болезнью Паркинсона ...... 58
1.7.1. Исследование транскриптома в периферической крови ................................ 58
1.7.2. Близнецовые исследования .............................................................................. 66
3
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ............................................................................... 69
2.1. Характеристика анализируемых выборок пациентов ....................................... 69
2.2. Секвенирование РНК и анализ полученных данных ........................................ 70
2.3. Выделение тотальной РНК из крови .................................................................. 71
2.4. Анализ экспрессии отдельных генов-кандидатов ............................................. 72
2.5. Биоинформатическая обработка данных ........................................................... 73
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ .................................................................... 76
3.1. Полнотранскриптомный анализ в периферической крови трех пар
монозиготных близнецов, дискордантных по болезни Паркинсона ....................... 76
3.2. Анализ изменения экспрессии отдельных генов в периферической крови
пациентов с болезнью Паркинсона, находящихся на ранних клинических стадиях
развития заболевания ................................................................................................. 84
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................ 93
ВЫВОДЫ .................................................................................................................. 95
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ........................ 96
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................................... 98
