СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ............................................................................................ 5
ВВЕДЕНИЕ ..................................................................................................................... 6
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................... 19
1.1 Гетерогенность клеток моноцитарно-макрофагальных линии .......................... 19
1.2 Роль моноцитов и макрофагов в патогенезе злокачественных новообразований
........................................................................................................................................ 23
1.3 Предопухолевые изменения бронхиального эпителия и их место
в патогенезе немелкоклеточного рака легкого .......................................................... 32
1.4 Генетические полиморфизмы при НМРЛ и их связь со свойствами клеток
моноцитарно-макрофагальной линии......................................................................... 36
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................... 46
2.1 Характеристика клинического материала ............................................................ 46
2.2 Описание методов исследования .......................................................................... 52
2.2.1 Морфологическая верификация предопухолевых изменений
бронхиального эпителия в мелких бронхах у пациентов с НМРЛ.......................... 52
2.2.2 Выделение фракции мононуклеарных клеток из периферической крови ..... 52
2.2.3 Индукция макрофагов из моноцитов периферической крови......................... 53
2.2.4 Оценка фенотипических особенностей моноцитов и индуцированных
in vitro макрофагов........................................................................................................ 54
2.2.5 Выделение ДНК из образцов периферической крови...................................... 56
2.2.6 Подготовка ДНК-библиотек ............................................................................... 56
2.2.7 Массовое параллельное секвенирование и биоинформатический анализ
данных ДНК-библиотек ............................................................................................... 57
2.2.8 Выделение РНК из индуцированных макрофагов, подготовка библиотек
и биоинформатическая обработка данных................................................................. 583
2.2.9 Статистическая обработка данных .................................................................... 59
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ............................ 60
3.1 Частота встречаемости SNP у больных НМРЛ в зависимости от наличия
или отсутствия изолированной БКГ в респираторном эпителии бронхов ............. 60
3.2 Взаимосвязь наличия изолированной БКГ в респираторном эпителии
бронхов с фенотипическим профилем моноцитов и макрофагов у больных НМРЛ
............................................................................................................................ 64
3.3 Взаимосвязь наличия изолированной БКГ в респираторном эпителии
бронхов со способностью макрофагов, индуцированных из моноцитов in vitro,
к ответу на поляризующие стимулы ИЛ-4 и ЛПС у больных НМРЛ ..................... 66
3.4 Взаимосвязь наличия изолированной БКГ в респираторном эпителии
с транскриптомным профилем макрофагов, индуцированных из моноцитов
in vitro, у больных НМРЛ............................................................................................. 69
3.5 Связь SNP с фенотипическими особенностями моноцитов периферической
крови и индуцированных in vitro макрофагов у больных НМРЛ. ........................... 76
3.6 Ассоциация фенотипических и генотипических особенностей клеток
моноцитарно-макрофагальной линии с риском развития гематогенных
метастазов у больных НМРЛ....................................................................................... 82
3.6.1 Оценка показателей безметастатической выживаемости у больных
НМРЛ в зависимости от наличия изолированной БКГ или отсутствия
предопухолевых изменений в эпителии бронхов...................................................... 82
3.6.2 Частота встречаемости гематогенных метастазов среди пациентов
с изолированной БКГ и с отсутствием предопухолевых изменений в
респираторном эпителии.............................................................................................. 84
3.6.3 Частоты встречаемости SNP у больных НМРЛ в зависимости от развития
гематогенных метастазов ............................................................................................. 85
3.6.4 Взаимосвязь гематогенного метастазирования с особенностями клеток
моноцитарно-макрофагальной линии у больных НМРЛ.......................................... 874
3.6.5 Фенотипические особенности моноцитов периферической крови
и индуцированных макрофагов у больных НМРЛ с развившимися
гематогенными метастазами в зависимости от наличия или отсутствия
базальноклеточной гиперплазии ................................................................................. 89
3.6.6 Математическая модель предсказания риска развития гематогенных
метастазов у больных НМРЛ с учетом особенностей клеток моноцитарномакрофагального ряда .................................................................................................. 92
ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ .............................................................. 95
ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................................................... 109
ВЫВОДЫ .................................................................................................................... 110
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .................................................................... 112
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................................... 113
