ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................... 21
1.1 Этиология, факторы риска и патогенез синдрома диабетической стопы ......................................................................................................................................... 21
1.1.1 Основные звенья патогенеза развития диабетической стопы ............... 21
1.1.2 Нарушения циркуляции крови в патогенезе синдрома диабетической стопы ........................................................................................................................ 24
1.1.3 Резюме ............................................................................................................. 29
1.2 Методы исследования микроциркуляторного русла при синдроме диабетической стопы .................................................................................................... 30
1.2.1 Резюме ............................................................................................................. 34
1.3 Роль полиморфизмов генов в патогенезе сахарного диабета 2 типа и синдрома диабетической стопы .................................................................................................... 35
1.3.1 Исследование генов-кандидатов развития сахарного диабета 2 типа ...... 35
1.3.2 Исследование генов-кандидатов развития синдрома диабетической стопы ........................................................................................................................ 39
1.3.3 Вклад полиморфизмов генов в патогенез развития синдрома диабетической стопы .............................................................................................. 42
1.3.4 Резюме ............................................................................................................. 49
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ............................ 51
2.1 Дизайн исследования .............................................................................................. 51
2.1.1 Характеристика группы больных с синдромом диабетической стопы .... 60
2.1.2 Характеристика группы больных без синдрома диабетической стопы ... 62
2.1.3 Характеристика группы контроля ................................................................ 63
2.2 Методы исследования ............................................................................................. 64
3
2.2.1 Молекулярно-генетические исследования .................................................. 64
2.2.2 Лазерная допплеровская флоуметрия .......................................................... 66
2.2.3 Иммуноферментные и биохимические методы .......................................... 68
2.3 Методы статистической обработки результатов ................................................. 69
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТОЯНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА МЕТОДОМ ЛАЗЕРНОЙ ДОППЛЕРОВСКОЙ ФЛОУМЕТРИИ У БОЛЬНЫХ С РАЗВИТИЕМ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ ..... 71
3.1. Состояние микроциркуляторного русла среди здоровых лиц, больных неосложненным сахарным диабетом и синдромом диабетической стопы ............. 71
3.2. Изменения состояния микроциркуляторного русла в точке на нижней трети предплечья при развитии синдрома диабетической стопы ...................................... 71
3.3 Изменения состояния микроциркуляторного русла в точке на тыле стопы в 1 межплюсневом промежутке при развитии синдрома диабетической стопы .......... 76
3.4 Изменения состояния микроциркуляторного русла в точке на подошвенной поверхности 1 пальца стопы при развитии синдрома диабетической стопы ......... 80
3.5 Резюме ...................................................................................................................... 84
ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ МАРКЕРОВ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ, МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ 9 И ГОМОЦИСТЕИНА У БОЛЬНЫХ С РАЗВИТИЕМ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ .......................... 86
4.1 Изменения уровня маркеров дисфункции эндотелия, матриксной металлопротеиназы 9 и гомоцистеина при развитии синдрома диабетической стопы ............................................................................................................................... 86
4.2 Резюме ...................................................................................................................... 89
ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ РЕГУЛЯЦИИ СОСУДИСТОГО ТОНУСА, РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ, РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ, ПРОТРОМБОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ…….90
4
5.1.1 Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфизма C786T гена eNOS, Lys198Asn гена END1 у больных с развитием синдрома диабетической стопы .............................................................................................. 90
5.1.2 Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфизма T1565C(Leu33Pro) гена ITGB3 у больных с развитием синдрома диабетической стопы ........................................................................................................................ 93
5.1.3. Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфизмов G1691A гена FV, G20210A гена FII у больных с развитием синдрома диабетической стопы .............................................................................................. 99
5.1.4. Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфизмов C634G гена VEGFA, A8202G гена MMP9 у больных с развитием синдрома диабетической стопы ............................................................................................ 102
5.1.5. Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфизма A1298C гена MTHFR у больных с развитием синдрома диабетической стопы ...................................................................................................................... 105
5.2 Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфизмов C786T гена eNOS, Lys198Asn гена END1, T1565C(Leu33Pro) гена ITGB3, G1691A гена FV, G20210A гена FII, С634G гена VEGFA, A8202G гена MMP9, A1298C гена MTHFR у больных с развитием синдрома диабетической стопы в зависимости от пола . 111
5.3 Резюме .................................................................................................................... 117
ГЛАВА 6. ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ РЕГУЛЯЦИИ СОСУДИСТОГО ТОНУСА, РЕЦЕПТОРОВ ТРОМБОЦИТОВ, РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ, ПРОТРОМБОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ, СОСТОЯНИЯ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА, МАРКЕРОВ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С РАЗВИТИЕМ СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ ............................................................................. 118
5
6.1 Состояние микроциркуляторного русла при синдроме диабетической стопы в зависимости от носительства различных вариантов генотипов полиморфизма T1565C (Leu33Pro) гена ITGB3 и полиморфизма A1298C гена MTHFR .............. 118
6.2 Состояние амплитуды колебаний в эндотелиальном диапазоне в зависимости от носительства полиморфизма C786T гена eNOS и полиморфизма Lys198Asn гена END1 у пациентов с синдромом диабетической стопы .......................................... 126
6.3 Взаимосвязь вариантов генотипов полиморфизма C634G гена VEGFA и полиморфизма A8202G гена MMP9 с показателями микроциркуляции при синдроме диабетической стопы ................................................................................. 130
6.4 Взаимосвязь генотипов полиморфизмов C786T гена eNOS, Lys198Asn гена END1, A8202G гена MMP9, A1298C гена MTHFR с маркерами дисфункции эндотелия, матриксной металлопротеиназой 9 и гомоцистеином при развитии синдрома диабетической стопы ................................................................................. 137
6.5 Резюме .................................................................................................................... 139
ГЛАВА 7. СОЧЕТАНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ИССЛЕДОВАННЫХ ГЕНОВ И ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ ПРИ СИНДРОМЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ……………………………………………………………………………...144
7.1 Сочетание полиморфизмов C786T гена eNOS, Lys198Asn гена END1, T1565C (Leu33Pro) гена ITGB3, G1691A гена FV, G20210A гена FII, A8202G гена MMP9, C634G гена VEGFA, A1298C гена MTHFR при развитии синдрома диабетической стопы ............................................................................................................................. 144
7.2. Модель индивидуального прогноза риска развития синдрома диабетической стопы на основе полиморфизма T1565C(Leu33Pro) гена ITGB3 и показателей микроциркуляторного русла ...................................................................................... 148
7.3 Модели индивидуального прогноза развития синдрома диабетической стопы на основе показателей состояния микроциркуляторного русла ................................. 155
7.4 Примеры использования моделей прогнозирования ......................................... 159
6
7.5 Резюме .................................................................................................................... 164
ГЛАВА 8. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА СИНДРОМА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ ............................................................................. 165
8.1 Возможности многослойного персептрона в комплексировании факторов риска синдрома диабетической стопы ................................................................................. 165
8.2 Резюме .................................................................................................................... 172
ГЛАВА 9. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ...................... 173
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................... 198
ВЫВОДЫ: ............................................................................................................ 201
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ............................................................. 203
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .......................................................................................... …204
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ...................... 205
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................................208
