ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................. 5
Актуальность....................................................................................................................................... 5
Цель работы ........................................................................................................................................ 5
Задачи исследования .......................................................................................................................... 5
Научная новизна ................................................................................................................................. 5
Практическая значимость .................................................................................................................. 6
Личное участие автора в получении научных результатов............................................................ 6
Положения, выносимые на защиту................................................................................................... 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................................................... 8
1.1. Пролактин-секретирующие аденомы гипофиза ........................................................ 8
1.1.1. Эпидемиология ............................................................................................................. 8
1.1.2. Клиническая картина в случае наличия пролактин-секретирующих аденом
гипофиза ........................................................................................................................................ 9
1.1.3. Лечебная тактика при пролактин-секретирующих аденомах гипофиза ............... 10
1.2. Концепции резистентности пролактином к медикаментозной терапии ............... 10
1.3. Патогенетические особенности этапов дифференцировки гипофиза в
туморогенезе пролактин-секретирующих аденом ........................................................................ 11
1.4. Сохранение потенциала дифференцировки стволовых клеток в ткани зрелого
гипофиза ...................................................................................................................................... 16
1.5. Особенности генетического ландшафта пролактином, резистентных к терапии
агонистами дофамина....................................................................................................................... 16
1.6. Фармакодинамические особенности пациентов с пролактиномами,
резистентными к терапии агонистами дофамина.......................................................................... 18
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ............................................................................................. 21
2.1 Дизайн исследования ................................................................................................. 21
2.2 Условия проведения ................................................................................................... 22
2.3 Критерии соответствия .............................................................................................. 22
2.4 Клиническое обследование пациентов..................................................................... 24
2.5 Анализ полученных результатов .............................................................................. 24
2.6 Методы исследования ................................................................................................ 25
2.7 Лабораторные методы исследования ....................................................................... 25
2.8 Инструментальные методы исследования ............................................................... 25
2.9 Методы морфологического исследования ............................................................... 26
2.10 Проведение двухэтапной фармакодинамической пробы ....................................... 29
2
2.11 Методы фармакодинамического исследования....................................................... 31
2.12 Молекулярно-генетическое исследование............................................................... 32
2.13 Методы лечения.......................................................................................................... 33
2.14 Статистический анализ.............................................................................................. 35
2.15 Этическая экспертиза................................................................................................. 35
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ................................................................................... 36
Общая характеристика пациентов с пролактин-секретирующими аденомами.... 36
Основные клинические симптомы у пациентов с резистентными и
чувствительными формами пролактин-секретирующих аденом ................................................ 38
Обсуждение клинических особенностей пациентов с резистентными и
чувствительными формами пролактин-секретирующих аденом ................................................ 42
Основные лабораторные особенности у пациентов с резистентными и
чувствительными формами пролактин-секретирующих аденом ................................................ 44
Обсуждение лабораторных особенностей пациентов с резистентными и
чувствительными формами пролактин-секретирующих аденом ................................................ 45
Морфологические и топографо-анатомические характеристики резистентных и
чувствительных пролактин-секретирующих аденом.................................................................... 46
Обсуждение морфологических и топографо-анатомических характеристик
резистентных и чувствительных пролактин-секретирующих аденом........................................ 49
Генетические характеристики резистентных и чувствительных пролактинсекретирующих аденом. Профили экспрессии генов резистентных и чувствительных
пролактин-секретирующих аденом ................................................................................................ 50
3.8.1 РНК-секвенирование резистентных и чувствительных пролактин-секретирующих
аденом ...................................................................................................................................... 50
3.8.2 Секвенирование единичных клеток резистентных и чувствительных пролактинсекретирующих аденом................................................................................................................... 57
3.8.3 Анализ обогащения набора генов резистентных и чувствительных пролактинсекретирующих аденом................................................................................................................... 60
Обсуждение генетических характеристик резистентных и чувствительных
пролактин-секретирующих аденом ................................................................................................ 61
Эффективность терапии каберголином у пациентов с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза ......................................................................................... 63
3.10.1 Вероятность разрешения аменореи у пациенток с пролактиномами на фоне
медикаментозной терапии агонистами дофамина ....................................................................... 64
3.10.2 Вероятность разрешения галактореи у пациентов с пролактиномами на фоне
медикаментозной терапии агонистами дофамина ....................................................................... 65
3
3.10.3 Вероятность восстановления либидо и потенции у пациентов с пролактиномами
на фоне медикаментозной терапии агонистами дофамина ......................................................... 65
3.10.4 Вероятность разрешения головной боли у пациентов с пролактиномами на фоне
медикаментозной терапии агонистами дофамина ....................................................................... 65
3.10.5 Вероятность разрешения ожирения у пациентов с пролактиномами на фоне
медикаментозной терапии агонистами дофамина ....................................................................... 66
3.10.6 Вероятность восстановления нарушений зрения у пациентов с пролактиномами на
фоне медикаментозной терапии агонистами дофамина .............................................................. 66
3.10.7 Эффективность терапии каберголином в восстановлении репродуктивной
функции у пациентов с резистентными и чувствительными формами пролактинсекретирующих аденом................................................................................................................... 67
3.10.8 Эффективность медикаментозной терапии в отношении антипролиферативного
эффекта ...................................................................................................................................... 68
3.10.9 Обсуждение эффективности медикаментозной терапии у пациентов с
пролактиномами в отношении антипролиферативного эффекта ............................................... 69
Эффективность оперативного лечения у пациентов с резистентными формами
пролактин-секретирующих аденом ................................................................................................ 69
3.11.1 Осложнения оперативного лечения у пациентов с резистентными формами
пролактин-секретирующих аденом ............................................................................................... 72
Построение математической модели логистической регрессии и выполнения
ROC-анализа предикторов резистентности пролактином в медикаментозной терапии
агонистами дофамина....................................................................................................................... 73
Фармакодинамические особенности пациентов с резистентными и
чувствительными формами пролактин-секретирующих аденом и применение «каберголингидроксихлорохинового» теста в ранней диагностике резистентности к терапии агонистами
дофамина ...................................................................................................................................... 75
Обсуждение фармакодинамических особенностей пациентов с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза, резистентных и чувствительных к медикаментозной
терапии ...................................................................................................................................... 84
Практическое внедрение: клинические примеры использования пробы для оценки
статуса чувствительности к каберголину и определения тактики лечения на основании
полученных данных.......................................................................................................................... 87
Алгоритм ведения пациентов с пролактин-секретирующей аденомой гипофиза 91
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .................................................................................................................................... 92
ВЫВОДЫ.............................................................................................................................................. 95
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................................................. 96
4
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................................................................... 99
