ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................... 8
ГЛАВА 1. Колоректальный рак: современное состояние проблемы
диагностики и лечения (Обзор литературы)................................................... 24
ГЛАВА 2. Материал и методы лечения.......................................................... 67
ГЛАВА 3. Клинико-морфологическая характеристика обследованных
пациентов............................................................................................................ 88
3.1. Клиническая характеристика пациентов КРР .................................. 88
3.2. Лечение пациентов в локализованных стадиях КРР (T1-4b, N0-2,
M0)................................................................................................................ 95
3.2.1. Неоадьювантное лечение пациентов в локализованных стадиях
КРР (T1-4b, N0-2, M0)................................................................................ 97
3.2.2. Хирургическое лечение пациентов в локализованных стадиях
КРР (T1-4b, N0-2, M0).............................................................................. 101
3.2.3. Результаты патоморфологического исследования операционных
препаратов ................................................................................................. 108
3.2.4. Адьювантное лечение пациентов в локализованных стадиях КРР
(T1-4b, N0-2, M0)...................................................................................... 117
ГЛАВА 4. Молекулярно-генетическая характеристика слизистой толстой
кишки в норме и патологии............................................................................ 121
4.1. Оценка экспрессии генов неизмененной слизистой оболочки
толстой кишки в норме и при КРР.......................................................... 121
4.1.1. Оценка экспрессии генов в образцах слизистой оболочки
толстой кишки у здоровых людей в зависимости от эмбриональноанатомического отдела ............................................................................. 121
4.1.2. Оценка экспрессии генов в образцах слизистой оболочки
толстой кишки у здоровых людей в зависимости от возраста ............. 125
4.1.3. Оценка экспрессии генов в образцах неизменной слизистой
оболочки толстой кишки при наличии в ней гиперпролиферативных и
воспалительных процессов ...................................................................... 129
4.1.3.1. Оценка экспрессии генов в образцах неизмененной
слизистой толстой кишки при наличии гиперпролиферативных
процессов в ней в зависимости от анатомического отдела. ................. 129
4.1.3.2. Оценка экспрессии генов в образцах из неизмененной
слизистой толстой кишки при наличии гиперпролиферативных
3
процессов в зависимости от морфологических характеристик аденомы
..................................................................................................................... 131
4.1.3.3. Оценка экспрессии генов в образцах из неизмененной
слизистой толстой кишки при наличии аденом и гиперпластических
полипов....................................................................................................... 132
4.1.4. Оценка уровня экспрессии генов в образцах неизменной
слизистой оболочки толстой кишки при колоректальном раке локальных
стадий различных локализаций ............................................................... 133
4.2. Оценка возможности использования образцов щеточной биопсии
прямой кишки для молекулярной диагностики патологических
изменений слизистой толстой кишки..................................................... 135
4.2.1. Оценка результатов анализа профиля экспрессии генов в
образцах щеточной биопсии прямой кишки для выявления патологии в
ней............................................................................................................... 137
4.2.2. Оценка профилей экспрессии генов в образцах щеточной
биопсии слизистой прямой кишки в норме и при колоректальном раке
различных локализаций............................................................................ 140
4.2.2.1. Оценка экспрессии генов в образцах щеточной биопсии
неизмененной слизистой прямой кишки при наличии аденом в
ободочной кишке....................................................................................... 142
4.2.2.2. Оценка экспрессии генов в образцах щеточной биопсии
неизмененной слизистой прямой кишки у пациентов с неспецифическим
язвенным колитом..................................................................................... 144
4.2.3. Определение оптимальной панели генов исследования
образцов щеточной биопсии прямой кишки для диагностики
заболеваний толстой кишки. Алгоритм ее применения ....................... 145
4.3. Оценка экспрессии генов в образцах колоректального рака ........ 148
4.3.1. Оценка уровня экспрессии в образцах колоректальной
аденокарциномы в зависимости от степени ее дифференцировки...... 148
4.3.2. Оценка уровня экспрессии генов в образцах колоректальной
аденокарциномы в зависимости от глубины инвазии опухоли
(показатель T по классификации TNM).................................................. 149
4.3.3. Оценка уровня экспрессии генов в образцах колоректальной
аденокарциномы в зависимости от характера изменений регионарных
лимфоузлов (показатель N по классификации TNM) ........................... 150
4.3.4. Оценка уровня экспрессии генов в образцах колоректальной
аденокарциномы в зависимости от локализации в эмбриональноанатомических отделах толстой кишки.................................................. 153
4.3.5. Оценка уровня экспрессии генов в образцах колоректальной
аденокарциномы в зависимости от характера мутаций в генах RAS.. 156
4.3.6. Сравнительная оценка уровня экспрессии генов в образцах
колоректальной аденокарциномы, неизмененной слизистой при КРР и в
4
норме в зависимости от эмбрионально-анатомического отдела прямой
кишки.......................................................................................................... 159
4.4. Оценка риска прогрессирования колоректального рака с
использованием молекулярно-генетических технологий .................... 161
4.4.1. Связь риска прогрессирования КРР с уровнем экспрессии
генов в образцах аденокарциномы и неизмененной слизистой........... 161
4.4.2. Модель фенотипирования колоректального рака на основе
кластеризации профилей экспрессии генов и ее связь с
прогрессированием заболевания ............................................................. 164
4.4.3. Результаты мультифакторного регрессионного анализа
(IPMA) в оценке срока безрецидивной выживаемости (ВБПБ) у
пациентов с КРР ........................................................................................ 170
4.4.4. Оценка возможности использования дифференцированной
лечебной тактики во II стадии КРР в зависимости от профиля экспрессии
генов ........................................................................................................... 176
4.5. Возможности прогнозирования развития прогрессирования при
колоректальном раке ................................................................................ 180
4.5.1. Логистическая регрессия в прогнозировании безрецидивной
выживаемости (ВБПБ).............................................................................. 182
4.5.2. Подготовка к построению модели: импутация и очистка
данных ........................................................................................................ 183
4.5.3. Анализ подготовленных данных. Создание прогностических
математических моделей.......................................................................... 186
4.5.4. Определение критических значений показателей экспрессии
мРНК генов, формирующих прогностическую модель течения КРР . 197
4.5.5. Проверка качества прогностической математической модели
прогрессирования КРР в локальных стадиях......................................... 201
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ............................................................................................. 203
ВЫВОДЫ ........................................................................................................ 237
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................... 240
ПРИЛОЖЕНИЯ............................................................................................. 241
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................... 243
