ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................................... 7
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................... 18
1.1 Бикуспидальный аортальный клапан: особенности эпидемиологии,
классификации и клинического течения ............................................................... 18
1.1 Осложнения при наличии бикуспидального аортального клапана .............. 22
1.2 Дилатация восходящего отдела аорты: эпидемиология, основные причины
развития ..................................................................................................................... 25
1.3 Аортальный стеноз: эпидемиология, основные причины развития ............. 28
1.4 Вклад модифицируемых и немодифицируемых факторов риска в
формирование дилатации грудного отдела аорты................................................ 32
1.5 Вклад модифицируемых и немодифицируемых факторов риска в
формирование стеноза аортального клапана......................................................... 33
1.6 Теория воспаления дилатации восходящего отдела аорты............................ 34
1.6.1 Вклад матриксных металлопротеиназ в патогенез дилатации
восходящего отдела аорты......................................................................................34
1.7 Теория воспаления в формировании аортального стеноза ............................ 35
1.7.1 Вклад матриксных металлопротеиназ в патогенез аортального стеноза36
1.8 Теория роли маркеров кальцификации в формирование аортального стеноза
.................................................................................................................................... 37
1.8.1 Роль системы остеопротегерина/RANKL/RANK в патогенезе
аортального стеноза.................................................................................................37
1.8.2 Роль фетуина-А в патогенезе аортального стеноза....................................40
1.9 Теория вклада маркеров кальцификации в формирование............................ 41
дилатации восходящего отдела аорты ................................................................... 413
1.9.1 Роль системы остеопротегерин/RANKL/RANK в формировании
дилатации восходящего отдела аорты..................................................................41
1.9.2 Роль фетуина-А в формировании дилатации восходящего отдела аорты
....................................................................................................................................42
1.10 Особенности кардиогенеза, роль сигнального пути Notch.......................... 43
1.10.1 Теория генетической дилатации восходящего отдела аорты.................45
1.10.2 Генетическая теория аортального стеноза................................................50
1.11 Диагностика бикуспидального аортального клапана, дилатации аорты и
аортального стеноза ................................................................................................. 54
1.11.1 Лабораторная диагностика..........................................................................54
1.11.2 Инструментальная диагностика бикуспидального аортального клапана
....................................................................................................................................55
1.11.3 Инструментальная диагностика дилатации восходящего отдела аорты
....................................................................................................................................55
1.11.4 Инструментальная диагностика аортального стеноза.............................57
1.12 Консервативное лечение.................................................................................. 58
1.12.1 Консервативное лечение бикуспидального аортального клапана.........58
1.12.2 Консервативное лечение дилатации грудного отдела аорты: аневризма
....................................................................................................................................59
1.12.3 Консервативное лечение аортального стеноза.........................................63
1.13 Показания к оперативному лечению.............................................................. 67
1.13.1 Показания к оперативному лечению аневризмы грудного отдела аорты
....................................................................................................................................68
1.13.2 Показания к оперативному лечению аортального стеноза.....................71
Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ........................................................................... 75
2.1 Клиническое исследование ............................................................................... 764
2.1.1 Общая характеристика обследованных групп и дизайн исследования...76
2.1.2 Верификация сопутствующих заболеваний и состояний .........................79
2.2 Методы клинического исследования ............................................................... 81
2.2.1 Инструментальные методы исследования ..................................................81
2.2.2 Лабораторные исследования.........................................................................82
2.2.3 Патоморфологическое исследование...........................................................84
2.2.4 Скрининг патогенных вариантов в гене NOTCH1 .....................................87
2.2.5 Секвенирование нового поколения..............................................................90
2.3 Статистический анализ...................................................................................... 92
Глава 3 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И КЛИНИКО-ДЕМОГРАФИЧЕСКАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.......................................................................... 95
3.1 Дизайн исследования I этапа, оценка распределения пациентов в
зависимости от типа аортального клапана по данным анализа медицинской
информационной базы в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России
.................................................................................................................................... 95
3.2 Выявление основных факторов риска развития аортального стеноза и
дилатации аорты с помощью алгоритма машинного обучения ........................ 105
3.3 Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных во
второй этап поперечного исследования............................................................... 109
3.4 Клиническая характеристика пациентов в зависимости от типа аортального
клапана и наличия аортального стеноза и/или расширения аорты................... 113
3.5 Анализ модифицируемых факторов риска .................................................... 121
3.6 Характеристика бикуспидального аортального клапана по данным
патоморфологического исследования.................................................................. 133
3.7 Причина формирования аортального стеноза в исследуемой группе ........ 134
3.8 Причина формирования дилатации аорты в исследуемой группе.............. 1415
ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БИОМАРКЕРОВ КАЛЬЦИФИКАЦИИ
И ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ АОРТАЛЬНОМ СТЕНОЗЕ И ДИЛАТАЦИИ
ВОСХОДЯЩЕГО ОТДЕЛА АОРТЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА
АОРТАЛЬНОГО КЛАПАНА..................................................................................... 147
4.1 Изменения концентрации сывороточных маркеров и содержание белков
кальцификации у пациентов с бикуспидальным аортальным клапаном и у
пациентов без врожденного порока сердца......................................................... 147
4.1.1 Анализ изменений концентрации в сыворотке крови остеопротегерина,
sRANKL в формировании аортального стеноза, дилатации восходящего
отдела аорты или их сочетания в зависимости от наличия или отсутствия
бикуспидального аортального клапана...............................................................147
4.1.2 Роль изменений концентрации в сыворотке крови фетуина-А в
формировании аортального стеноза, дилатации восходящего отдела аорты
или их сочетания в зависимости от наличия или отсутствия бикуспидального
аортального клапана..............................................................................................154
4.1.3 Клиническая информативность маркеров кальцификации в сыворотке
крови........................................................................................................................158
4.1.4 Исследование содержания остеопротегерина, RANКL и фетуина-А в
тканях аортального клапана и аорты ..................................................................162
4.2 Изменения концентрации матриксных металлопротеиназ 2 и 9 типов в
сыворотке крови и особенности их содержания в тканях пациентов с
бикуспидальным аортальным клапаном и у пациентов без врожденного порока
сердца....................................................................................................................... 171
4.2.1 Исследование концентрации в сыворотке крови металлопротеиназы 2
типа, металлопротеиназы 9 типа, тканевого ингибитора матриксных
металлопротеиназ 1 типа в зависимости от наличия или отсутствия
бикуспидального аортального клапана...............................................................1716
4.2.2 Исследование содержания и активности металлопротеиназы-2,
металлопротеиназы-9 в тканях аортального клапана и аорты в формировании
аневризмы аорты и аортального стеноза............................................................175
ГЛАВА 5 БИКУСПИДАЛЬНЫЙ АОРТАЛЬНЫЙ КЛАПАН КАК ФАКТОР
РИСКА СОЧЕТАННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ВИДЕ АОРТАЛЬНОГО СТЕНОЗА И
ДИЛАТАЦИИ АОРТЫ............................................................................................... 189
5.1 Прогнозирование риска дилатации аорты у пациентов с бикуспидальным
аортальным клапаном и аортальным стенозом................................................... 189
5.2 Прогнозирование риска развития аортального стеноза у пациентов с
бикуспидальным аортальным клапаном и дилатацией аорты........................... 193
ГЛАВА 6 СЕКВЕНИРОВАНИЕ ГЕНА NOTCH1.................................................... 197
6.1 Секвенирование гена NOTCH1 у пациентов с изолированным стенозом
аортального клапана............................................................................................... 197
6.2 Секвенирование гена NOTCH1 у пациентов с изолированной аневризмой
восходящего отдела аорты и у пациентов с сочетанной дилатацией аорты и
стенозом аортального клапана.............................................................................. 204
6.3 Секвенирование нового поколения генов сигнального пути Notch у
пациентов в зависимости от наличия или отсутствия врожденного порока
сердца: бикуспидального аортального клапана .................................................. 211
ГЛАВА 7 ОБСУЖДЕНИЕ.......................................................................................... 219
ВЫВОДЫ..................................................................................................................... 241
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................................... 243
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ .................................... 245
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.............................. 246
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................... 248
