Оглавление
ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................. 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................... 14
1.1. Эпидемиология Т-клеточных острых лимфобластных
лейкозов/лимфом ............................................................................................... 14
1.2. Подходы к терапии острых Т-клеточных лимфобластных
лейкозов/лимфом ............................................................................................... 18
1.3. Генетический профиль Т-клетоных острых лимфобластных
лейкозов/лимфом ............................................................................................... 23
1.3.1. Транскрипционные факторы, участвующие в развитии Т
клеточных лимфобластных лейкозов/лимфом ............................................ 23
1.3.2. Значение сигнального пути Notch при Т-клеточных
лимфобластных лейкозах/лимфомах ............................................................ 26
1.3.3. Влияние гена IKZF1 на лейкемогенез при Т-клеточных острых
лимфобластных лейкозах/лимфомах ............................................................ 30
1.3.4. Эпигенетические нарушения и клональное кроветворение .......... 30
1.3.5. Нарушение регуляции клеточного цикла при Т-клеточных
лимфобластных лейкозах/лимфомах ............................................................ 34
1.3.6. Сигнальные пути IL7R/JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR, RAS/MAPK
и ABL, участвующие в патогенезе Т-клеточных острых лимфобластных
лейкозов/лимфом ............................................................................................ 36
1.4. Клинико-лабораторные факторы риска при Т-клеточных острых
лимфобластных лейкозах/лимфомах ............................................................... 40
1.4.1. Поражение ЦНС как прогностический фактор риска у больных Т
клеточными лимфобластными лейкозами/лимфомами .............................. 41
1.4.2. Инициальный лейкоцитоз как прогностический фактор риска у
больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами ................ 42
1.4.3. Иммунофенотипические особенности опухолевых клеток у
больных Т-клеточными острыми лимфобластными лейкозами ................ 44
1.4.4. Цитогенетические особенности опухолевых клеток при Т
клеточных острых лимфобластных лейкозах .............................................. 46
1.4.5. Значение персистенции минимальной остаточной болезни при Т
клеточных острых лимфобластных лейкозах .............................................. 48
3
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ............................................................. 51
2.1. Характеристика больных............................................................................ 51
2.2. Дизайн исследования .................................................................................. 58
2.3. Исследование минимальной остаточной болезни ................................... 59
2.4. Молекулярно-генетические исследования у больных Т-клеточными
острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами ....................................... 59
2.4.1. Подготовка материала из аспиратов костного мозга ........................ 59
2.4.2 Исследование внутригенных делеций гена IKZF1 ............................. 60
2.4.3. Проведение высокопроизводительного секвенирования для
исследований мутаций в генах NOTCH1, DNMT3A, TET2, ASXL1 ............ 62
2.4.4. Исследование перестроек гена BCL11B ............................................. 68
2.5. Статистическая обработка данных ............................................................ 69
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................................. 72
3.1. Эффективность терапии у больных Т-клеточными острыми
лимфобластными лейкозами/лимфомами, получивших лечение в рамках
протокола «ОЛЛ-2016» ..................................................................................... 72
3.1.1. Оценка долгосрочных результатов терапии у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ,
получивших терапию в рамках протокола «ОЛЛ-2016» ............................ 72
3.1.2. Определение инициальных клинико-лабораторных факторов
риска у больных Т-клеточными острыми лимфобластными
лейкозами/лимфомами, получивших терапию по протоколу «ОЛЛ-2016»
81
3.1.2.1. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у
больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от иммунофенотипического
варианта заболевания .................................................................................. 81
3.1.2.2. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у
больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от инициального лейкоцитоза .... 86
3.1.2.3. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у
больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от инициального поражения ЦНС
87
3.1.2.4. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у
больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от цитогенетических
характеристик ............................................................................................... 88
4
3.1.2.5. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у
больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от инициального значения
бластных клеток в костном мозге .............................................................. 93
3.1.2.6. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у
больных с Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от возраста больных .................. 94
3.1.2.7. Оценка эффективности терапии по протоколу «ОЛЛ-2016» у
больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ в зависимости от пола больных ............................ 94
3.2. Определение мутаций в генах NOTCH1, IKZF1, DNMT3A, TET2,
ASXL1 и перестроек гена BCL11B у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ и оценка их
значения при выполнении терапии в рамках протокола «ОЛЛ-2016» ......... 95
3.2.1. Детекция мутаций в гене NOTCH1 у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ,
получивших лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016» ............................. 95
3.2.2. Определение делеций в гене IKZF1 у больных с Т-ОЛЛ/ЛБЛ,
получивших лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016» ............................. 98
3.2.3. Определение перестроек BCL11B у больных с Т-ОЛЛ/ЛБЛ,
получивших лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016» ............................. 98
3.2.4. Определение мутаций в генах DNMT3A, TET2, ASXL1 у больных Т
ОЛЛ/ЛБЛ, получивших лечение по протоколу «ОЛЛ-2016» .................. 101
3.3. Клиническое значения мутаций в генах NOTCH1, IKZF1, DNMT3A,
ASXL1, TET2 и перестроек гена BCL11B у больных Т-клеточными острыми
лимфобластными лейкозами/лимфомами, получивших лечение в рамках
протокола «ОЛЛ-2016» ................................................................................... 104
3.3.1. Определение эффективности терапии в зависимости от наличия
мутаций в гене NOTCH1 у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших лечение по
протоколу «ОЛЛ-2016» ................................................................................ 104
3.3.2. Определение эффективности терапии в зависимости от наличия
мутаций в генах DNMT3A/ASXL1 у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших
лечение в рамках протокола «ОЛЛ-2016» .................................................. 105
3.3.3. Определение эффективности терапии в зависимости от наличия
аномалий в гене BCL11B у больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, получивших лечение в
рамках протокола «ОЛЛ-2016» ................................................................... 106
3.4. Результаты многофакторного анализа оценки значимости выявленных
факторов риска у больных Т-клеточными острыми лимфобластными
лейкозами/лимфомами, получивших терапию по протоколу «ОЛЛ-2016»
............................................................................................................................ 107
5
3.5. Клинико-лабораторные характеристики больных в зависимости от
варианта развившегося события (рецидив Т-ОЛЛ или развитие
гемобластоза другой линейной направленности) ......................................... 110
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ................................................................................. 114
Выводы ................................................................................................................ 126
Практические рекомендации .......................................................................... 128
Список сокращений .......................................................................................... 129
Список литературы .......................................................................................... 133
Приложение ........................................................................................................ 160
