ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................................... 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................................ 15
1.1 Характеристика первичных иммунодефицитов ................................................................ 15
1.1.1 Определение, классификация, эпидемиология ................................................... 15
1.1.2 Основные проявления ........................................................................................... 17
1.1.2 Принципы диагностики ......................................................................................... 19
1.1.3 Подходы к терапии ................................................................................................ 19
1.2 Особенности отдельных первичных иммунодефицитов .................................................. 22
1.2.3 Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность .................................... 22
1.2.2 Синдром Вискотта-Олдрича ................................................................................. 23
1.2.3 Синдром Ниймеген ................................................................................................ 24
1.2.4. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз .............................................................. 24
1.2.4 Хроническая гранулематозная болезнь ............................................................... 25
1.2.5 Тяжелая врожденная нейтропения ....................................................................... 26
1.3 Основные принципы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток .................. 27
1.3.1 Выбор донора и источника ГСК ........................................................................... 27
1.3.2 Методы подавления аллореактивности ............................................................... 28
1.3.2 Подходы к кондиционированию .......................................................................... 30
1.4 Особенности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при ПИД ............... 31
1.4.1 Эволюция методик ТГСК ..................................................................................... 31
1.4.2 Особенности реализации эффектов ТГСК при отдельных ПИД ...................... 34
1.5 Факторы риска ТГСК при ПИД ........................................................................................... 36
1.5.1 Факторы статуса пациента .................................................................................... 36
1.5.2 Оценка прогноза выживаемости после ТГСК ..................................................... 39
1.6 Показания к ТГСК при ПИД ................................................................................................ 40
1.7 Заключение ............................................................................................................................ 43
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................................. 44
2.1 Дизайн исследования ............................................................................................................ 44
2.2. Характеристика группы пациентов №1 ............................................................................. 45
2.2.1. Нозологические группы и формы ПИД, и возраст пациентов ......................... 45
2.2.2 Наличие осложнений на момент ТГСК ............................................................... 53
2.2.2.1 Инфекционные осложнения ................................................................... 55
2.2.2.2 Аутоиммунные и воспалительные осложнения .................................. 58
2.2.2.3 Злокачественные осложнения ............................................................... 60
2.2.2.4 Нутритивный статус ............................................................................... 60
2.2.2.5 Поражение органов ................................................................................. 61
2.2.3 Характеристика методики ТГСК в группе пациентов №1 ................................ 63
2.2.3.1 Типы доноров и трансплантатов ГСК ................................................... 63
2.2.3.2 Режимы кондиционирования ................................................................. 64
2.2.3.3 Иммуносупрессивная терапия ............................................................... 69
2.3 Характеристика группы пациентов №2 .............................................................................. 49
2.3.1 Алгоритм сбора данных ........................................................................................ 45
2.3.2 Оценка достаточности ТГСК и расчета потребности дополнительных коек .. 47
2.4 Диагностика ПИД и осложнений заболевания .................................................................. 71
2.4.1 Критерии постановки диагноза ПИД ................................................................... 71
2.4.2 Критерии деления пациентов на группы ПИД ................................................... 71
2.4.3 Критерии диагностики осложнений основного заболевания ............................ 72
2.4.3.1 Клинико-иммунологические варианты ТКИН ..................................... 72
2.4.3.2 Оценка тяжести течения синдрома Вискотта-Олдрича ...................... 72
2.4.3.3 Гемофагоцитрный лимфогистиоцитоз .................................................. 73
2.4.3.4 Аутоиммунные и воспалительные осложнения .................................. 73
2.4.3.5 Другие осложнения ................................................................................. 74
2.5 Методика проведения ТГСК ................................................................................................ 74
2.5.1 Определение показаний и подготовка пациентов к ТГСК ................................ 74
2.5.1.2 Алгоритм обследования пациентов с ПИД перед ТГСК .................... 76
2.5.2 Заготовка трансплантата ГСК .............................................................................. 77
2.5.3 Сопроводительная терапия ................................................................................... 78
2.5.3.1 Профилактика инфекций ....................................................................... 78
2.5.3.2 Другая сопроводительная терапия ........................................................ 79
2.5.4 Лабораторный мониторинг ................................................................................... 80
2.6 Определения и характеристики основных параметров исследования ............................ 80
2.6.1 HLA-совместимость донора и реципиента ......................................................... 80
2.6.2 Приживление и отторжение трансплантата ........................................................ 81
2.6.3 Классификация причин смерти ............................................................................ 82
2.6.4 Реакция трансплантат против хозяина ................................................................ 83
2.6.4.1 Острая реакция трансплантата против хозяина ................................... 83
2.6.4.2 Хроническая реакция трансплантата против хозяина ......................... 84
2.6.5 Мониторинг и особенности анализа инфекционных осложнений ................... 84
2.6.5.1 Вирусные инфекции ............................................................................... 84
2.6.5.2 Бактериальные и грибковые инфекции ................................................ 87
2.6.5.3 БЦЖ инфекция ........................................................................................ 88
2.6.6 Токсические осложнения ТГСК ........................................................................... 89
2.7 Методика лабораторных и инструментальных исследований ......................................... 89
2.7.1 Микробиологическое исследование .................................................................... 89
2.7.2 Проточная цитометрия .......................................................................................... 90
2.7.3 Молекулярно-генетическое исследование .......................................................... 90
2.7.4 HLA-типирование крови ....................................................................................... 91
2.7.5 Клеточный химеризм ............................................................................................ 92
2.7.6 Гистологическое исследование ............................................................................ 92
2.8 Статистический анализ ......................................................................................................... 92
2.8.1 Статистические методы ........................................................................................ 92
2.8.2 Временные точки и факторы, ограничивающие анализ .................................... 93
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ........................................................................ 94
3.1 Анализ эффективности ТГСК в различных группах ПИД ............................................... 94
3.1.1 Общая выживаемость в группах ПИД ............................................................... 126
3.1.2 Приживление и отторжение трансплантата ...................................................... 128
3.1.3 Реакция трансплантат против хозяина .............................................................. 132
3.1.3.1 Острая реакция трансплантат против хозяина ................................... 132
3.1.3.2 Хроническая реакция трансплантат против хозяина ........................ 134
3.1.4 Вирусные инфекции ............................................................................................ 136
3.1.4.1 ЦМВ инфекция ...................................................................................... 137
3.1.4.2 Другие инфекции .................................................................................. 139
3.1.4.3 Клинически значимые инфекции ........................................................ 145
3.1.5 Другие осложнения ТГСК .................................................................................. 147
3.1.6 Причины и особенности повторных ТГСК ....................................................... 149
3.1.7 Посттрансплантационная смертность ............................................................... 152
3.1.7.1 Структура причин смерти .................................................................... 152
3.1.7.2 Причины смерти в группах ПИД ........................................................ 155
3.1.8 Влияние осложнений ТГСК на выживаемость пациентов .............................. 158
3.2 Влияние факторов основного заболевания на результаты ТГСК .................................. 163
3.2.1 Наличие генетического диагноза ....................................................................... 163
3.2.2 Возраст пациентов на момент ТГСК ................................................................. 163
3.2.3 Инфекционные осложнения на момент ТГСК .................................................. 167
3.2.3.1 Вирусные инфекции ............................................................................. 167
3.2.3.2 Колонизация условно-патогенной микробной флоры ...................... 170
3.2.3.3 БЦЖ инфекция ...................................................................................... 171
3.2.4 Аутоиммунные и воспалительные осложнения ............................................... 175
3.2.5 Злокачественные осложнения ............................................................................ 177
3.2.6 Нутритивный статус ............................................................................................ 177
3.2.7 Поражение органа ................................................................................................ 178
3.3 Разработка индекса коморбидности для пациентов с ПИД ................................ 180
3.3.1 Применение классического индекса коморбидности ...................................... 180
3.3.2 Ассоциация факторов риска ТГСК .................................................................... 184
3.3.3 Адаптация индекса коморбидности для пациентов с ПИД ............................. 185
3.3.4 Определение фактора поражения органа .......................................................... 189
3.3.5 Валидация адаптированного индекса коморбидности ..................................... 190
3.3.6 Оценка применимости адаптированного индекса коморбидности для прогноза
осложнений ТГСК у пациентов с ПИД ................................................................................ 191
3.4 Влияние факторов методики трансплантации на результаты ТГСК ............................. 193
3.4.1 Ассоциация факторов состояния пациентов и методики трансплантации .... 193
3.4.2. Тип трансплантата ГСК ..................................................................................... 195
3.4.3. Тип донора ГСК .................................................................................................. 196
3.4.4 Вид кондиционирования ..................................................................................... 198
3.4.5 Режим иммуносупрессивной терапии ............................................................... 200
3.4.6 Многофакторный анализ отношения рисков факторов методики ТГСК ....... 202
3.5 Особенности рисков развития осложнений ТГСК в отдельных группах ПИД ............ 204
3.5.1 Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность .................................. 204
3.5.2 Синдромом Вискотта-Олдрича .......................................................................... 208
3.5.3 Синдром Ниймеген .............................................................................................. 209
3.5.4 Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз ............................................................. 211
3.5.5 Хроническая гранулематозная болезнь ............................................................. 212
3.5.6 Тяжелая врожденная нейтропения ..................................................................... 213
6
3.6 Оценка активности аллогенных ТГСК при ПИД в РФ ..................................................... 94
3.6.1 Характеристика группы пациентов и количества ТГСК по годам ................... 94
3.6.2 Структура нозологических форм и основные характеристики групп ПИД .... 96
3.6.3 Нозологические показания к ТГСК при ПИД ................................................... 103
3.6.4 Характеристика типов доноров и трансплантатов ГСК ................................... 107
3.6.5 Активность трансплантационных центров РФ по ТГСК ПИД ....................... 113
3.6.6 Оценка охвата ТГСК различных групп ПИД .................................................... 115
3.6.7 Выживаемость пациентов с ПИД получивших ТГСК ..................................... 116
3.6.8 Оценка достаточности ТГСК на основании трансплантационной активности
.................................................................................................................................................. 119
3.6.9 Оценка достаточности ТГСК на основании данных регистров ПИД ............. 121
3.6.10 Расчет дефицита трансплантационных коек ................................................... 125
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ......................................................................... 215
4.1 Результаты ТГСК в различных группах ПИД .................................................................. 215
4.2 Факторы риска ТГСК при ПИД ......................................................................................... 232
4.3 Использование индекса коморбидности для оценки прогноза выживаемости ............ 236
4.4 Выбор оптимальной методики ТГСК у пациентов с ПИД ............................................. 240
4.5 Особенности ТГСК в отдельных группах ПИД ............................................................... 244
4.6 Активность аллогенных ТГСК при ПИД в РФ ................................................................ 215
4.7 Ограничения исследования ................................................................................................ 249
ВЫВОДЫ ................................................................................................................................... 252
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ...................................................................................................... 256
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................................................ 259
СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА ............................................................... 259
Список таблиц ........................................................................................................................... 281
Список рисунков ....................................................................................................................... 282
