Введение
Глава 1. Фибрилляция предсердий: эпидемиология, классификация, механизмы, лечение (обзор литературы) 30
1.1. Эпидемиология фибрилляции предсердий 30
1.2. Классификация фибрилляции предсердий 32
1.3. Механизмы фибрилляции предсердий 34
1.4. Лечение фибрилляции предсердий 38
1.4.1. Снижение частоты желудочковых сокращений 39
1.4.2. Восстановление и поддержание синусового ритма 45
1.4.2.1. Кардиоверсия 48
1.4.2.2. Медикаментозное поддержание синусового ритма 54
1.4.2.3. Катетерная абляция 63
1.4.2.4. Электрокардиостимуляторы и кардиовертеры-дефибрилляторы 65
1.4.2.5. Хирургическая операция "лабиринт" 65
1.4.3. Антитромботическая терапия 67
1.4.3.1. Профилактика тромбоэмболий 67
1.4.3.2. Варианты антитромботической терапии 69
1.4.3.3. Выбор антикоагулянта 71
Глава 2. Материалы и методы исследования 76
Глава 3. Острая токсичность и скрининг антиаритмических и антиангинальных веществ среди 1,2- и 1,3-дизамещённых производных индола 138
3.1. Острая токсичность и скрининг антиаритмических веществ среди солей производных индола (первая группа) 138
3.1.1. Острая токсичность при внутрибрюшинном введении мышам 138
3.1.2. Скрининг антиаритмических веществ 138
3.1.2.1. Скрининг антиаритмических веществ в условиях аконитиновой аритмии у крыс 138
3.1.2.2. Скрининг антиаритмических веществ в условиях хлоридкальциевой аритмии у крыс 152
3.1.2.3. Скрининг антиаритмических веществ в условиях хлоридбариевой аритмии у кроликов 160
3.1.2.4. Скрининг антиаритмических веществ в условиях хлоридцезиевой аритмии у крыс 164
3.2. Острая токсичность и скрининг антиаритмических веществ среди производных оснований индола (вторая группа) 174
3.2.1. Острая токсичность при внутрижелудочном введении крысам 174
3.2.2. Антиаритмическая активность при внутрижелудочном введении 176
3.2.2.1. Антиаритмическая активность при внутрижелудочном введении в условиях аконитиновой аритмии у крыс 176
3.2.2.2. Антиаритмическая активность при внутрижелудочном введении в условиях хлоридкальциевой аритмии у крыс 180
3.3. Скрининг антиангинальных веществ среди производных солей индола в опытах на кошках 183
Глава 4. Углубленные исследования антиаритмической активности соединения 63 224
4.1. Влияние соед. 63 на нарушения сердечного ритма кардиогенного происхождения 224
4.1.1. Влияния на нарушения ритма сердца, вызванные химическими веществами 224
4.1.1.1. Антиаритмическая активность в условиях аконитиновой модели аритмии в опытах на крысах 224
4.1.1.2. Антиаритмическая активность при хлоридкальциевой модели аритмии в опытах на бодрствующих крысах 230
4.1.1.3. Антиаритмическая активность в условиях хлоридбариевой модели аритмии в опытах на бодрствующих кроликах 230
4.1.1.4. Антиаритмическая активность при хлоридцезиевой модели аритмии в опытах на крысах 235
4.1.1.5. Антиаритмическая активность в условиях адреналиновой модели аритмии в опытах на наркотизированных крысах 235
4.1.1.6. Антиаритмическая активность при строфантиновой модели аритмии в опытах на наркотизированных кошках 242
4.1.2. Антиаритмическая активность при желудочковых нарушениях ритма сердца 242
4.1.2.1. Влияние на нарушения ритма сердца, вызванные двухстепенной перевязкой коронарной артерии у наркотизированных собак 242
4.1.2.2. Антифибрилляторная активность в условиях интактного и инфарцированного миокарда у кошек 249
4.1.2.3. Влияние на ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии у кошек 254
4.1.3. Антиаритмическая активность на моделях предсердных нарушений ритма сердца 255
4.1.3.1. Влияние на эффективный рефрактерный период изолированного ушка сердца морской свинки 255
4.1.3.2. Влияние на трепетание предсердий, вызванное механическим разрушением синусового узла и последующим электрораздражением предсердий у собак 257
4.1.3.3. Влияние на фибрилляцию предсердий, вызванную их парной стимуляцией на фоне вагусной остановки сердца, инициированной тоническим раздражением блуждающего нерва у кошек 259
4.1.3.4. Влияние соед. 63 на динамику очага возбуждения в синоатриальном узле при раздражении блуждающего нерва у кошек 265
4.1.3.5. Влияние соед. 63 на динамику пулов очага первоначального возбуждения в синоатриальном узле у котят с идиопатическим синдромом слабости синусового узла 268
4.2. Влияние соед. 63 на нарушения сердечного ритма нейрогенного происхождения 271
4.2.1. Антиаритмическая активность в условиях нарушений сердечного ритма, вызванных введением аконитина в IV желудочек мозга кошек 271
4.2.2. Антиаритмическая активность в условиях нарушений сердечного ритма, вызванных введением строфантина К в IV желудочек мозга кошек 275
4.2.3. Антиаритмическая активность в условиях нарушений сердечного ритма, вызванных введением цезия хлорида в IV желудочек мозга кошек 275
4.2.4. Влияние соед. 63 на биоэлектрическую активность соматосенсорной коры и нарушения ритма сердца, вызванные микроаппликацией карбахола на корковые структуры головного мозга крыс 281
Глава 5. Углубленные исследования коронарорасширяющего и антиангинального действия соединения 63, влияния его на сердечную деятельность и гемодинамику 289
5.1. Влияние соед. 63 на коронарное кровообращение, сократительную активность сердца и общую гемодинамику в условиях интактного миокарда 289
5.1.1. Влияние соед. 63 на объемную скорость коронарного кровотока в опытах на кошках 289
5.1.2. Влияние внутрикоронарного введения соед. 63 на фазовый коронарный кровоток в опытах на собаках 291
5.1.3. Влияние соед. 63 на сократительную активность миокарда и фазовую структуру сердечного цикла у кошек 296
5.1.4. Влияние соед. 63 на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики в опытах на крысах и кошках 297
5.2. Влияние соед. 63 на коронарное кровообращение, сократительную активность миокарда и общую гемодинамику в условиях ишемизированного миокарда 314
5.2.1. Влияние соед. 63 на объемную скорость коронарного кровотока, сердечную деятельность и гемодинамику в условиях ишемизированного миокарда у собак 314
5.2.2. Влияние соед. 63 на коллатеральное кровообращение в очаге ишемии миокарда у собак 314
5.2.3. Влияние соед. 63 на коронарное кровообращение в условиях ишемии миокарда, индуцированной питуитрином в опытах на кошках 321
5.3. Исследование эндотелио- и кардиопротективного действия соед. 63 в опытах на крысах 322
5.4. Исследование антиангинальных свойств соед. 63 329
5.4.1. Влияние соед. 63 на функциональное состояние очага ишемии миокарда у кошек 329
5.4.2. Влияние соед. 63 на размеры зоны некроза при экспериментальном инфаркте миокарда у кошек 336
Глава 6. Молекулярные, электрофизиологические и ионные механизмы действия соед. 63 347
6.1. Влияние соед. 63 и его сочетания с комплексным кардиотоническим средством аденоцином на биоэнергетические процессы и активность НАДФ Н-оксидазы при предсердной аритмии у крыс 347
6.2. Влияние соед. 63 на 1-, 1- и 2-адренорецепторы в опытах in vivo и in vitro 384
6.2.1. Влияние на адренорецепторы при внутривенном введении крысам 384
6.2.2. Влияние на электрофизиологические эффекты адреномиметиков в изолированном правом предсердии крысы 386
6.2.3. Сравнительное исследование влияния соед. 63, пропранолола, амиодарона и дронедарона на функциональную активность 1-адренорецепторов изолированных кардиомиоцитов крысы 391
6.3. Исследование внутренней симпатомиметической активности соед. 63 393
6.4. Влияние соед. 63 на 1-опиоидные рецепторы в экспериментах с использованием молекулярного докинга 394
6.5. Влияние соед. 63 на ионный гомеостаз покоящихся и стимулированных (интактных и ишемизированных) кардиомиоцитов крыс 394
6.6. Влияние соед. 63 на кальциевую проводимость If/HCN-каналов покоящихся и стимулированных кардиомиоцитов крыс 402
6.7. Исследование отрицательного хронотропного действия соед. 63 в интактном предсердном и желудочковом миокарде и на фоне его холинергической стимуляции in vitro 405
6.7.1. Действие соед. 63 на электрическую активность синоатриального узла мышей 410
6.7.2. Действие соед. 63 на электрическую активность рабочего предсердного миокарда на фоне холинергической стимуляции 413
6.8. Влияние соед. 63 на эффект совместной активации М2 и М3-холинорецепторов и избирательной стимуляции М3-холинорецепторов в предсердном миокарде крыс 417
6.9. Влияние соед. 63 на трансмембранные ионные токи изолированных кардиомиоцитов морских свинок и мышей 421
6.9.1. Влияние соед. 63 на К+-токи входящего выпрямления: базальный – IK1 (желудочков), ацетилхолин-зависимый – IKACh и АТФ-зависимый – IKATP (предсердий) кардиомиоцитов морских свинок 421
6.9.2. Влияние соед. 63 на транзиторный (Ito) и ультрабыстрый К+-ток задержанного выпрямления (IKur) кардиомиоцитов желудочков мышей 425
6.9.3. Влияние соед. 63 на медленный (IKs) и быстрый (IKr) К+-токи задержанного выпрямления кардиомиоцитов желудочков морских свинок 432
6.9.4. Влияние соед. 63 на Са2+-ток L-типа (ICaL) кардиомиоцитов желудочков мышей 435
6.9.5. Влияние соед. 63 на быстрый Na+-ток (INa) кардиомиоцитов желудочков мышей 437
6.10. Влияния соед. 63 на функциональную активность различных типов рецепторов вентролатеральной поверхности продолговатого мозга кошек 439
6.11. Влияния соед. 63 на Na+, Са2+ и К+ трансмембранные ионные токи и потенциал действия изолированных неидентифицированных нейронов брюхоногого моллюска и культур нейронов гиппокампа крыс 448
6.11.1. Влияния соед. 63 на ионные токи и потенциал действия изолированных неидентифицированныхнейронов брюхоногого моллюска – прудовика большого и катушки роговой 448
6.11.2. Влияния соед. 63 на ионные токи и потенциал действия культур нейронов гиппокампа крыс 457
6.12. Влияние соед. 63 на атриовентрикулярную проводимость, биоэлектрическую активность в волокнах Пуркинье и легочных венах: оценка безопасности и риска побочных эффектов 461
6.12.1. Влияние соед. 63 на атриовентрикулярную проводимость в изолированном сердце крыс 461
6.12.2. Влияние соед. 63 на биоэлектрическую активность в волокнах Пуркинье кроликов 463
6.12.2.1. Влияние соед. 63 на форму потенциала действия и автоматию 463
6.12.2.2. Влияние соед. 63 на биоэлектрическую активность при действии норэпинефрина 464
6.12.2.3. Влияние соед. 63 на электрофизиологические изменения при навязанном ритме 466
6.12.3. Влияние соед. 63 на биоэлектрическую активность легочных вен 467
6.12.4. Влияние соед. 63 на корригированный интервал QT (QTc) в экспериментах на кошках 469
6.13. Оценка антиангинальных свойств соед.63 и выяснение роли АТФ-чувствительных К+-каналов в их реализации в экспериментах на изолированных сердцах крыс 469
6.14. Влияние соед. 63 на сократительные и электрофизиологические характеристики гладких мышц аорты крыс 472
6.15. Влияния соед. 63 на гладкомышечные клетки изолированной трахеи морских свинок . 475
Глава 7. Исследование плейотропных свойств соед. 63 484
7.1. Влияние соед. 63 на агрегацию тромбоцитов 484
7.2. Исследование противовоспалительных и анальгезирующих свойств соед. 63 496
7.3. Исследование противосудорожных свойств соед. 63 502
Обсуждение результатов исследования 508
Выводы 546
Литература 554
