Введение
ГЛАВА 1. Современные подходы к теоретическому исследованию биологической активности соединений
1.1. Стадии действия лекарственных средств 12
1.1.1. Фармацевтическая стадия 12
1.1.2. Фармакокинетическая стадия 13
1.1.3. Фармакодинамическая стадия 13
1.1.4. Единицы измерения биологической активности 15
1.2. Характеристики молекул и их влияние на биологическую активность 16
соединения
1.2.1. Характеристики атомного состава 16
1.2.2. Топологические характеристики 17
1.2.3. Геометрические характеристики молекул
1.2.3.1. Линейные характеристики 21
1.2.3.2. Квадратичные характеристики 23
1.2.3.3. Объемные характеристики 26
1.2.3.4. Безразмерные характеристики
1.2.3.4.1. Пропорциональные отношения линейных размеров молекул 28
1.2.3.4.2. Характеристики симметрии 29
1.2.3.4.3. Характеристики хиральности 31
1.2.4. Квантово-химические и молекулярно-механические характеристики 32
1.3. Методы статистического анализа для исследования биологически активных 34
соединений
1.3.1. Классификация биологически активных соединений 35
1.3.1.1. Экспертные системы 35
1.3.1.1.1. Логические экспертные системы 36
1.3.1.1.2. Логико-статистические экспертные системы 36
1.3.1.1.3. Логико-статистические экспертные системы с нечеткой 39 логикой
1.3.1.1.4. Смешанные экспертные системы (системы здравого смысла)
1.3.1.2. Пространство главных компонент 40
1.3.1.3. Дискриминантный анализ 43
1.3.2. Методы распознавания образов для анализа биологической активности 43
1.3.2.1. Метод К-ближайших соседей 44
1.3.2.2. Метод є-окрестности 44
1.3.2.3. Метод потенциальных функций 45
1.3.2.4. Метод разделяющей гиперповерхности 47
1.3.2.5. Метод Айдарханова 48
1.3.2.6. Метод главных компонент для задач распознавания 49
1.3.2.7. Метод «идеальный эталон» 51
1.3.3. Регрессионное моделирование биологической активности. 52
1.4. 3D И 4D-QSAR МЕТОДЫ 57
1.4.1. Модель информационного поля 57
1.4.2. Использование функции радиального распределения для анализа 58 биологической активности
1.4.3. Метод фронтальных многоугольников. 60
1.4.4. Алгоритмы CoMFA и HASL 63
1.4.5. Алгоритм PARM 65
1.5. Методы докинга (моделирование комплексов лекарственных средств с 67
трехмерной структурой рецептора, определенной с помощью рентгеноструктурного анализа или ЯМР-спектроскопии)
1.6. Метод конструирования новых эффективных лекарственных препаратов - 69
DesPot
ГЛАВА 2. Новые теоретические методы моделирования биологической активности соединений
2.1. Таутомерно-конформационный анализ соединений 74
2.1.1. Метод конформационного и таутомерно-конформационного моделирования соединений
2.1.2. Таутомерно-конформационное моделирование соединений с учетом эффектов влияния водного окружения
2.1.3. Анализ плотности соединений в мультиконформационном приближении 81
2.1.4. Мультиконформационная и мультитаутомерноконформационная модели молекул
2.1.5. Мультиконформационное и мультитаутомерноконформационное
моделирование биологической активности соединений
2.1.6. Сопоставление расчетных наиболее активных таутомерно- конформационных форм с данными РСА
2.2. 3D QSAR алгоритм ConGO для анализа электронной структуры молекул и ее 96 влияния на биологическую активность соединения
2.3. 3D QSAR алгоритм ConGO как метод распознавания образов лекарственных 99 средств
2.4. Новый подход к оценке функции распределения электронной плотности 100 молекул (AlteQ), используемый в алгоритме ConGO
2.5. Докинг соединений с использованием алгоритма BiS/MC 111
2.6. Метод СоСоп для анализа комплексов лекарственных препаратов с 117 рецептором
2.6.1. Построение зависимостей БА от параметров взаимодействия всей 118 молекулы с рецептором
2.6.2. Построение зависимостей Б А от параметров взаимодействия активных 121 центров молекулы с рецептором
2.6.3. Вычисление энергий водородных связей 122
ГЛАВА 3. Анализ биологической активности соединений с использованием предложенных подходов
3.1. Исследование противоопухолевых средств - ингибиторов 126
дигидрофолатреду ктазы
3.1.1. Мультитаутомерно-конформационный анализ в рамках алгоритма BiS/MC
3.1.2. Регрессионный анализ характеристик таутомерно-конформационных форм ингибиторов дигидрофолатредуктазы
3.1.3. Исследование электронного строения наиболее активных таутомерно- конформационных форм ингибиторов дигидрофолатредуктазы
3.1.4. Докинг молекул в полости дигидрофолатредуктазы 142
3.2. Моделирование взаимодействия противовирусных соединений с нейраминидазой гриппа А
3.2.1. Моделирование комплексов «катион-анион» органических солей - ингибиторов нейраминидазы
3.2.2. Рассмотрение взаимодействия молекул с модельным рецептором в рамках алгоритма BiS/MC
3.2.3. Моделирование комплексов противовирусных средств с 150
нейраминидазой. Определение количественных закономерностей с использованием алгоритма СоСоп
3.3. Классификация ингибиторов р38 МАР-киназы 155
3.3.1. Построение экспертных систем 155
3.3.2. Проведение дискриминантного анализа 159
3.3.3. Моделирование комплексов р38 MAP киназы с ингибиторами
3.4. Моделирование комплексов изоформы 1А2 цитохрома Р450 с субстратами 167
3.5. Моделирование комплексов изоформы 2С9 цитохрома Р450 с субстратами 176
3.6. Исследование субстратов изоформы ЗА4 цитохрома Р450
3.6.1. Классификация субстратов изоформы ЗА4 180
3.6.2. Построение мультиконформационной модели субстратов ЗА4 изоформы 180
3.6.3. Моделирование комплексов субстратов с изоформой цитохрома Р450. 184
3.7. Теоретическое исследование электронных и структурных особенностей 187
туберкулостатических средств -ингибиторов дигидрофолатредуктазы
3.7.1. Определение фармакофорных и антифармакофорных фрагментов 187 ингибиторов дигидрофолатредуктазы.
3.7.2. Построение модельных комплексов «лиганд - рецептор» 190
3.7.3. Квантовохимическое рассмотрение 191
3.7.4. Докинг ингибиторов в полости дигидрофолатредуктазы 193
3.7.5. Анализ соединений классифицирующими версиями алгоритмов BiS и 194
ConGO
3.8. Теоретическое исследование агонистов 5НТіА-рецептора 196
3.8.1. Анализ агонистов 5НТід-рецептора в рамках алгоритма BiS/MC 196
3.8.2. 3D/4D-QSAR анализ агонистов 5НТіА-рецептора и моделирование комплексов "рецептор - лиганд" в рамках алгоритма ConGO
ГЛАВА 4. Погноз новых эффективных лекарственных препаратов
4.1. Молекулярный дизайн новых потенциальных агонистов 5НТід-рецептора 205
4.2. Поиск новых перспективных лекарственных средств - ингибиторов 212
дигидрофолатредуктазы
4.3. Потенциально активные лекарственные средства против вируса гриппа А (ингибиторы нейраминидазы)
4.4. Структуры сконструированных в данной работе соединений, для которых проведены биологические испытания
Выводы 222
Литература
