Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Задачи компьютерного анализа генетических макромолекул 15
1.1.1. Проблемы компьютерного анализа генетических текстов 15
1.1.2. Международные проекты геномных исследований 17
1.2. Структура геномных последовательностей 18
1.2.1. Особенности структуры генов и геномов про- и эукариот 18
1.2.2. Формальная классификация типов повторов 21
1.2.3. Повторы в геномах 22
1.2.4. Взаимная совместимость генетических сообщений 24
1.3. Структурно-функциональная организация регуляторных районов транскрипции генов эукариот 25
1.3.1. Строение регуляторных районов генов эукариот 25
1.3.2. Иерархическая организация регуляторных районов эукариот 27
1.3.3. Анализ нуклеосомного кода укладки хроматина 29
1.4. Алгоритмы оценки сложности генетических текстов 30
1.4.1. Сложность символьных последовательностей 30
1.4.2. Сложность текстов по Лемпелю и Зиву 31
1.4.3. Анализ лингвистической (комбинаторной) сложности ДНК 32
1.4.4. Анализ структуры геномных последовательностей: преобразование Фурье 33
1.5. Методы множественного выравнивания и поиска гомологии 35
1.5.1. Алгоритмы попарного выравнивания 36
1.5.2. Метод 1-граммного разложения 37
1.5.3. Поиск гомологии на основе алгоритмов выравнивания FASTA и BLAST 37
1.5.4. Реконструкция деревьев сходства 39
1.6. Компьютерные методы распознавания функциональных райнов геномных последовательностей 41
1.6.1. Стандарты описания функциональных сайтов 41
1.6.2. Методы компьютерного распознавания регуляторных районов 42
1.6.3. Метод скрытых марковских цепей 44
1.6.4. Обзор программ распознавания промоторов 45
1.6.5. Сравнение точности методов распознавания 46
1.7. Интегральные методы предсказания функциональных районов в генетических текстах 48
1.7.1. Методика отбора контекстных характеристик на основе теории полезности для принятия решений 48
1.7.2. Нейронные сети для классификации генетических текстов 49
1.7.3. Поиск закономерностей в базах данных 50
1.7.4. Алгоритмы поиска закономерностей на основе вероятностных реляционных моделей 51
Заключение по обзору литературы и постановка задач исследования 52
Глава 2. Компьютерный анализ генетических текстов: материалы и методы 54
2.1. Методы и алгоритмы анализа сложности генетических текстов 54
2.1.1. Алгоритмы оценки сложности, реализованные в программе Complexity 55
2.1.2. Сложность по Лемпелю и Зиву. Алгоритм и программная реализация 59
2.1.3. Стохастическая сложность геномных последовательностей: алгоритм и программная реализация 61
2.1.4. Обобщение метода сложностного разложения для двух и более текстов 65
2.1.5. Профили сложности геномных последовательностей 66
2.1.6. Поиск максимальных совершенных и несовершенных повторов 68
2.2. Поиск закономерностей контекстной организации генетических текстов (система gene discovery) 69
2.2.1. Использование алгоритма "Дискавери" для поиска закономерностей 69
2.2.2. Параметры компьютерной системы "Gene Discovery" 70
2.2.3. Выделение контекстных сигналов 72
2.2.4. Поиск сигналов и комплексных сигналов в нуклеотидных последовательностях 73
2.3. Выборки последовательностей генетических макромолекул для компьютерного анализа
76
2.3.1. Базы данных и выборки последовательностей 76
2.3.2. Данные по функциональным районам генов и геномов. Выборки промоторов, экзонов, интронов, сайтов формирования нуклеосом 77
2.3.3. Данные по полным геномам микроорганизмов 79
2.3.4. Данные по полным геномам эукариот 80
Глава 3. Результаты компьютерного анализа генетических текстов 82
3.1. Анализ последовательностей днк, содержащих сайты связывания транскрипционньгх факторов 82
3.1.1. Сложность нуклеотидных последовательностей сайтов связывания транскрипционных факторов 82
3.1.2. Качественный анализ контекстных зависимостей в нуклеотидных последовательностях ССТФ 86
3.1.3. Поиск сайтов связывания транскрипционных факторов с помощью марковских моделей с переменной памятью 89
3.2. Анализ сложности функциональных последовательностей днк: экзонов, интронов и регуляторных последовательностей 92
3.2.1. Сравнение сложности экзонов, интронов и регуляторных последовательностей 92
3.2.2. Анализ локальных участков сложности промоторов 95
3.3. Анализ закономерностей контекстной организации промоторных районов 99
3.3.1. Контекстные сигналы в промоторных последовательностях 99
3.3.2. Поиск комплексных сигналов в промоторах 103
3.3.3. Исследование промоторов генов системы липидного метаболизма, интерферон- регулируемых генов и генов системы ответа на тепловой шок 108
3.3.3. Анализ комплексных сигналов и распознавание промоторных районов генов эукариот 112
3.4. Исследование сложности сайтов сплайсига 115
3.5. анализ лидерных последовательностей мрнк генов эукариот: оценки сложности и предсказание уровня экспрессии 119
3.6. Исследование сайтов связывания нуклеосом 123
3.6.1. Контекстные деревья-источники для сайтов формирования нуклеосом 123
3.6.2. Сложность сайтов формирования нуклеосом 128
3.6.4. Предсказание сайтов формирования нуклеосом в геномной ДНК 131
3.7. Анализ контекстной структуры полных геномов 135
3.7.1. Оценка локальной контекстной структуры полных геномов с помощью марковских моделей с переменной памятью 135
3.7.2. Поиск контекстно неоднородных участков в геномах 138
3.7.3. Сложностные разложения протяженных геномных последовательностей. Распределение повторов различных типов 139
3.7.4. Анализ протяженных геномных повторов максимальной длины 145
3.7.5. Анализ контекстной близости бактериальных геномов с помощью сложностных разложений. Выделение максимальных общих фрагментов 148
3.7.6. Поиск участков низкой сложности в полных бактериальных геномах 149
3.7.7. Анализ структуры хромосом эукариот 150
Заключение 152
Выводы по диссертационной работе 154
Список публикаций по теме диссертации 156
Литература 159
Приложение 176
