Введение
1. Обзор литературы 8
1.1. Полиморфные маркеры 8
1.1.1. Типы полиморфизмов и методы их исследования 8
1.1.2. Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний 15
1.2. Сахарный диабет типа 1: общая характеристика заболевания 21
1.2.1. Основные аспекты этиологии и патогенеза СД типа 1 21
1.2.2. Генетические факторы риска развития СД типа 1 23
1.3. Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров 46
1.3.1. Тирозиновая фосфатаза Т-лимфоцитов типа 22 (PTPN22) 46
1.3.2. Тирозиновая фосфатаза Т-лимфоцитов типа 2 (PTPN2) 47
1.3.3. Рецептор эпидермальных факторов роста типа 3 (ERBB3) 49
1.3.4. Тирозиновая фосфатаза Т-лимфоцитов типа 11 {PTPN11) 50
1.3.5. Адаптерный белок Lnk (SH2B3) 51
1.3.6. Представитель семейства лектинов типа С (CLEC16A) 52
1.3.7. Альфа-цепь рецептора интерлейкина 2 (IL2RA) 54
1.3.8. Инсулин (INS) 56
2. Материалы и методы 58
2.1. Реактивы и ферменты 58
2.2. Буферные растворы 58
2.3. Формирование групп больных и здоровых индивидов 59
2.4. Выделение геномной ДНК человека методом фенол-хлороформной экстракции 59
2.5. Амплификация ДНК 60
2.6. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами 63
2.7. Детекция флуоресценции «по конечной точке» (TaqMan) 63
2.8. Электрофоретическое разделение ДНК 63
2.9. Анализ блоков неравновесия по сцеплению и выбор полиморфных маркеров 65
2.10. Статистическая обработка результатов 65
2.10.1. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов 65
2.10.2. Оценка относительного риска. Odds ratio 66
3. Результаты и их обсуждение 67
3.1. Общая характеристика исследованных групп 67
3.2. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов с СД типа 1 68
3.2.1. Исследование ассоциации полиморфного маркера -2ЗНрЫ(rs689) гена INS с СД типа 1 68
3.2.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера С1858Т (rs2476601) гена PTPN22 с СД типа 1 72
3.2.3. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs2542151, rs2847281, rs3737361, rs547268 и rs2542156 генаPTPN2 с СД типа 1 73
3.2.4. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rsl7696736, rsl2425405, rsl 1066284, rs7974468 и rsl 1066301 rmaPTPNll с СД типа 1 78
3.2.5. Исследование ассоциации полиморфного маркера rs2292239 гена ERBB3 с СДтипа 1 83
3.2.6. Исследование ассоциации полиморфного маркера Trp262Arg (rs3184504) rmaSH2B3 с СД типа 1 84
3.2.7. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs2903692 и rs725613 гена CLEC16A с СД типа 1 87
3.2.8. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs41295061 и rsl 1594656 гена IL2RA с СД типа 1 90
Заключение 92
Выводы 94
Список литературы 96
