ВВЕДЕНИЕ................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................ 15
1.1 Генетические основы и этиопатогенез шизофрении.................................... 15
1.2 Гиперпролактинемия как побочный эффект нейролептической терапии . 18
1.3 Роль дофаминовых и серотониновых рецепторов в механизме развития
гиперпролактинемии......................................................................................... 20
1.4 Аллельные варианты генов, кодирующих рецепторы дофамина ................ 23
1.4.1 Аллельные варианты гена дофаминового D1-рецептора ...................... 23
1.4.2 Аллельные варианты гена DRD2 дофаминового D2-рецептора ........... 24
1.4.3 Аллельные варианты генов D3- и D4-рецепторов дофамина................ 26
1.5 Аллельные варианты генов, кодирующих рецепторы серотонина ............. 28
1.5.1 Аллельные варианты генов семейства 5-HT1...................................... 28
1.5.2 Гены семейства 5-HT2 серотониновых рецепторов............................ 30
1.5.3 Аллельные варианты генов HTR3B и HTR6.......................................... 32
1.6 Пролактин и ген PRL ....................................................................................... 33
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ........................................................................ 38
2.1 Материал исследования.................................................................................... 38
2.2 Применяемая антипсихотическая терапия ..................................................... 40
2.3 Исследование уровня пролактина в сыворотке крови .................................. 41
2.4 Выделение ДНК................................................................................................. 41
2.5 Определение аллельных вариантов исследуемых генов............................... 42
2.6 Статистическая обработка данных.................................................................. 43
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.......................................................... 46
3
3.1 Характеристика обследованных пациентов и факторы риска развития
гиперпролактинемии у больных шизофренией ................................................... 46
3.2 Характеристика исследуемых полиморфных вариантов генов рецепторов
дофамина, серотонина и гена пролактина ............................................................ 50
3.3 Ассоциации исследуемых полиморфных вариантов генов
нейротрансмиттерных систем и гена пролактина с фенотипом
нейролептической гиперпролактинемии.............................................................. 52
3.3.1 Однонуклеотидные полиморфные варианты генов дофаминовых
рецепторов DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 и лекарственно–индуцированная
гиперпролактинемия у пациентов с шизофренией.......................................... 53
3.3.2 Ассоциация полиморфных вариантов генов серотониновых рецепторов
HTR1A, HTR1B, HTR2A, HTR3A, HTR2C и HTR6 с нейролептической
гиперпролактинемией......................................................................................... 55
3.3.3 Полиморфный вариант rs1341239 гена пролактина PRL у больных
шизофренией с гиперпролактинемией и без изучаемого побочного эффекта
............................................................................................................................... 60
3.4 Вклад исследуемых молекулярно-генетических маркеров в развитие
гиперпролактинемии с учетом полового диморфизма и профиля получаемой
антипсихотической терапии................................................................................... 61
3.4.1 Анализ ассоциаций исследуемых полиморфных вариантов с
нейролептической гиперпролактинемией в зависимости от пола................. 61
3.4.2 Анализ ассоциаций исследуемых полиморфных вариантов с
гиперпролактинемией в зависимости от профиля получаемой терапии ...... 65
3.5 Уровень пролактина в зависимости от генотипов полиморфных вариантов
исследуемых генов в группах женщин и мужчин с шизофренией.................... 72
3.6 Оценка прогностической эффективности исследуемых полиморфных
вариантов генов в отношении риска развития нейролептической
гиперпролактинемии............................................................................................... 81
4
ЗАКЛЮЧЕНИЕ .......................................................................................................... 89
ВЫВОДЫ.................................................................................................................... 92
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................................ 93
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ......................................................................................... 94
ПРИЛОЖЕНИЕ А.................................................................................................... 129
ПРИЛОЖЕНИЕ Б..................................................................................................... 131
ПРИЛОЖЕНИЕ В .................................................................................................... 132
ПРИЛОЖЕНИЕ Г..................................................................................................... 134
