Введение
Глава 1. Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа. Обзор литературы . 20
1.1. Основные исторические вехи накопления знаний о АПС 1 типа 20
1.2. Номенклатура 21
1.3. Эпидемиология. Опыт разных стран. 21
1.4. Клинический портрет заболевания 25
1.5. Классическая клиническая триада, или основные компоненты 29
Хронический кожно-слизистый кандидоз 29
Гипопаратиреоз 32
Хроническая надпочечниковая недостаточность 32
1.6. Другие «неосновные» клинические компоненты 33
Эндокринопатии 33
Эктодермальные проявления 35
Болезни желудочно-кишечного тракта 36
Болезни крови 39
1.7. Лечение АПС 1 типа 39
1.8. Редкие проявления АПС-1 (описания в литературе). 40
Интерстициальная болезнь легких (бронхиолит) 40
Поражение почек 43
Пигментная дегенерация сетчатки у пациентов 46
Метафизарная дисплазия 47
1.9. Ген AIRE 49
Структура белка AIRE 49
Экспрессия AIRE 50
Функция AIRE 50
«Гены-мишени» AIRE 52
Мутации в гене AIRE 52
Доминантно-негативный эффект некоторых мутаций в гене AIRE 56
Мутации или полиморфизмы в гене AIRE и другие аутоиммунные заболевания 57
1.10. Роль белка AIRE в формировании иммунологической толерантности 59
1.11. Спектр аутоантител, определяемых при АПС 1 типа 59
Аутоантитела к омега-интерферону и альфа2-интерферону как маркер АПС 1 типа 60
Аутоантитела к интерлейкинам 17 типа 64
Орган-специфические антитела 65
1.12. Исследование субпопуляций лимфоцитов у пациентов с АПС 1 68
1.13. Заключение 68
Глава 2. Материалы и методы 69
2.1. Дизайн исследования 69
Критерии включения в исследование 69
Критерии диагноза АПС 1 типа 70
Диагностика каждого компонента 70
2.2. Наблюдение 71
2.3. Генетические исследования (исследование гена AIRE) 72
2.4. Иммунологические исследования 73
Радиоиммунный анализ (РИА) 73
Метод определения антител к интерферонам- и –2 с использованием клеточной культуры HEK-blue. 74
2.5. Статистическая обработка данных 76
Глава 3. Вариабельность клинических проявлений АПС 1 типа 77
3.1. Демография АПС-1 в России 77
Общая характеристика группы 77
Национальность 78
3.2. Спектр и частота клинических компонентов 78
Диагностика 79
Сопутствующая патология 86
3.3. Три основных клинических компонента 86
Хронический кожно-слизистый кандидоз (ХКСК) 88
Гипопаратиреоз (ГПТ) 92
Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) 95
3.4. Другие компоненты 99
Сахарный диабет 99
Преждевременное истощение яичников (ПИЯ) 111
Патология щитовидной железы 111
Алопеция 112
Витилиго 115
Гипоплазия зубной эмали 116
Патология желудочно-кишечного тракта 118
Пернициозная (В12-дефицитная) анемия 120
Аутоиммунный гепатит 121
Другие нарушения ЖКТ 123
Хроническая почечная недостаточность (тубулоинтерстициальный нефрит, ТИН) 123
Синдром гипокалиемии 125
Синдром аутоиммунной кольцевидной (или полиморфной) эритемы 125
Патология органа зрения 127
3.5. Течение заболевания: результаты длительного (15 летнего) наблюдения 127
3.6. Причины смерти 138
3.7. Социальный статус 144
3.8. Конечный рост 144
3.9. Беременность и фертильность 145
3.10. Сопутствующие заболевания 146
3.11. Редкие проявление и необычные клинические случаи 147
Метафизарная дисплазия 147
Пигментная ретинопатия 152
Птоз 156
Мозжечковая атаксия 158
Тиреотропинома 164
Аутоиммунная парциальная красно-клеточная аплазия 166
Глава 4. Спектр мутаций в гене AIRE, выявленных в российской когорте пациентов с АПС-1 173
4.1. Известные мутации 175
4.2. Новые мутации 177
Глава 5. Исследование аутоантител к интерферонам, цитокинам и орган-специфических аутоантител 186
5.1. Аутоантитела к омега-интерферону 186
5.2. Аутоантитела к альфа2-интерферону 187
5.3. Аутоантитела к интерлейкину-22 (IL-22) 189
5.4. Аутоантитела к интерлейкинам-17F (IL-17F) 191
5.5. Антитела к 21-ОН 192
5.6. Антитела к SCC 194
5.7. Аутоантитела к NALPS 196
5.8. Аутоантитела к CYP1A2 198
5.9. Аутоантитела к AADC 200
5.10. Аутоантитела к бета-клеткам поджелудочной железы и инсулину (GAD, ZnT8, IA2) 201
5.11. Аутоантитела к KCNRG 201
Глава 6. Генно-иммуно-фенотипические корреляции 203
6.1. Сестры с АПС-1 из монозиготной двойни 205
Сестра A 206
Сестра Б 216
6.2. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями с неподтвержденным диагнозом АПС-1 218
Пациенты с очаговой алопецией 218
Пациенты с первичной ХНН 220
Аутоиммунный гепатит 221
Витилиго 221
Глава 7. Обсуждение и заключение 223
Выводы 232
Практические рекомендации 234
Алгоритм 1. Диагностика АПС 1 типа 235
Алгоритм 2. Наблюдение за пациентами с АПС 1 типа 237
Список литературы 239
Список иллюстраций 262
Приложение 265
Список сокращений 265
Клиническая характеристика, спектр аутоантител и мутации в гене AIRE у 138 пациентов с АПС 1 типа 268
