Введение
Глава 1. Литературный обзор 8
1.1. Нейротрофины 8
1.1.1. Члены семейства нейротрофинов 8
1.1.2. Структура нейротрофинов 10
1.2. Рецепторы нейротрофинов 12
1.2.1. Тирозинкиназные рецепторы 12
1.2.1.1. Структура тирозинкиназных рецепторов 12
1.2.1.2. Механизм передачи сигнала посредством Trk рецепторов и биологические ответы 15
1.2.2. Рецептор р75 19
1.2.2.1. Структура р75 рецептора 19
1.2.2.2. Механизм передачи сигнала посредством р75 рецептора и биологические ответы 19
1.3. Вовлеченность нейротрофина NGF в патогенез нейродегенеративных заболеваний 21
1.3.1. Фармакологические данные NGF при применении его на различных моделях 21
1.3.2. Перспективы генной терапии NGF 27
1.3.3. Клинические испытания NGF 29
1.4. Низкомолекулярные миметики нейротрофина NGF 33
1.4.1. Развитие низкомолекулярных миметиков нейротрофина NGF 33
1.4.2. Низкомолекулярные миметики 1 и 4 петель NGF 34
Глава 2. Обсуждение результатов 44
2.1. Синтез дипептидов, соответствующих точечным мутантам AVP(4-5), и изучение взаимосвязи между видом точечной мутации и активностью дипептида 44
2.2. Дизайн и синтез биологически активных циклических тетра-, пента- и гексапептидов, содержащих трипептидный фрагмент Р-изгиба 4-й петли NGF 53
2.2.1. Дизайн 54
2.2.2. Синтез 56
2.2.2.1. Синтез линейных предшественников 56
2.2.2.2. Синтез циклических пептидов 63
2.2.3. Биологическая активность циклических миметиков 4-й петли NGF/л vitro 67
2.3. Дизайн и синтез биологически активных N-ацилдипептидных мономерных и димерных миметиков 4-й и 1-й петель NGF 68
2.3.1. Дизайн 68
2.3.2. Синтез 71
2.3.2.1. Синтез миметиков 4-й петлиNGF 72
2.3.2.2. Синтез миметиков 1-й петли NGF . 74
2.3.3. Биологическая активность синтезированных миметиков NGF 77
2.3.3.1. Нейропротективные свойства пептидов in vitro 77
2.3.3.2. Влияние пептидов на дифференцировку клеток 79
2.3.3.3. Влияние пептидов на фосфорилирование тирозинкиназы А 81
Глава 3. Экспериментальная часть 84
3.1. Синтез пироглутамилсодержащих дипептидов 89
3.1.1. Синтез пентахлорфенилового эфира -L-пироглутаминовой кислоты и пентахлорфенилового эфира D-пироглутаминовой кислоты 89
3.1.2. Синтез амида -пироглутамил--аспарагина... 89
3.1.3. Синтез амида -пироглутамил--аспарагиновой кислоты 90
3.1.4. Синтез амида /,-пироглутамил--серина 91
3.1.5. Синтез амида )-пироглутамил-1,-серина 92
3.1.6. Синтез амида -пироглутамил-1)-серина 92
3.1.7. Синтез амида >-пироглутамил->-серина 94
3.1.8. Синтез амида -пироглутамил-^-гистидина 94
3.1.9. Синтез амида -пироглутамил--тирозина 96
3.1.10. Синтез /wpem-бутилового эфира/,-пироглутамил-трет-бутил--аспарагиновой кислоты 97
3.1.11. Синтез /ирет-бутилового эфира /,-пироглутамил-т/?ет-бутил-L-серина 97
3.2. Синтез циклопептидных аналогов фактора роста нервов 97
3.2.1. Получение линейных предшественников H-Gly-Gly-GIy-Asp(OBu)-GIu(OBu)-Lys(Boc)-OH,H-GIy-Gly-Asp(OBu)-Glu(OBu)-Lys(Boc)-OH) HH-Gly-Asp(OBu)-Glu(OBu)-Lys(Boc)-OH 97
3.2.2. Циклизация пептидов 104
3.2.2.1. cyclo(-Gly-Gly-Gly-Asp(OBu)-Glu(OBuO-Lys(Boc)-) 104
3.2.2.2. cyclo(-Gly-Gly-Asp(OBu)-Glu(OBu)-Lys(Boc)-) 106
3.2.2.3. cyclo(-Gly-Asp(OBuO-Glu(OBu)-Lys(Boc)-) и димер 106
3.2.3. Удаление защитных групп 108
3.2.3.1. cyclo(-Gly-Gly-Gly-Asp-Glu-Lys-) 108
3.2.3.2. cyclo(-Gly-Gly-Asp-Glu-Lys-) - 108
3.2.3.3. cyclo(-Gly-Asp-Glu-Lys-) 108
3.3. Синтез мономерных и димерных N-ацилдипептидных миметиков фактора роста нервов 109
3.3.1. Миметики 4-й петли 109
3.3.1.1. Синтез амида N-моносукцинил-глутамил-лизина 109
3.3.1.2. Синтез гексаметилендиамида бмс-(К-моносукцинил-глутамил-лизина) 110
3.3.1.3. Синтез триметилендиамида бис-(К-моносукцинил-глутамил-лизил-6-аминогексановой кислоты) 111
3.3.1.4. Синтез гексаметилендиамида (пентаметилен, тетраметилен, пропилен, этилен) бмс-(моносукцинил-глутамил-лизина) 118
3.3.2. Миметики 1-й петли 124
3.3.2.1. Синтез амида N-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты 124
3.3.2.2. Синтез гексаметилендиамида 5г/с-(К-ацетил-лизил-глутаминовой кислоты) 126
3.3.2.3. Синтез амида 6-аминокапроил-глицил-лизина 129
3.3.2.4. Синтез гексаметилендиамида бмс-(6-аминокапроил-глицил-лизина) 131
Заключение 133
Выводы 134
Приложения 135
Список использованных сокращений 145
Список литературы 148
