ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................................... 5
Актуальность темы исследования ................................................................................. 5
Степень разработанности темы ..................................................................................... 7
Цель исследования .......................................................................................................... 8
Задачи исследования....................................................................................................... 8
Научная новизна исследования ..................................................................................... 8
Теоретическая и практическая значимость работы..................................................... 9
Методология и методы исследования......................................................................... 10
Положения, выносимые на защиту ............................................................................. 10
Степень достоверности и апробация результатов ..................................................... 11
Соответствие диссертации паспорту научной специальности................................. 12
Личный вклад автора .................................................................................................... 12
Внедрение результатов исследования......................................................................... 12
Объем и структура работы ........................................................................................... 13
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 14
1.1 Ингибиторы тирозинкиназ. Механизм действия.............................................. 14
1.2 Механизмы резистентности к терапии ИТК..................................................... 16
1.3 Роль NK клеток в развитии резистентности к ИТК ......................................... 24
1.4 Роль гаплотипов KIR рецепторов в развитии резистентности ....................... 27
1.5 Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения в третьей линии.................... 29
1.6 Ингибиторы тирозинкиназ третьего поколения и STAMP-ингибитор в
третьей линии ................................................................................................................ 35
ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................... 37
2.1 Характеристика группы пациентов.................................................................... 37
2.2 Методы исследования ......................................................................................... 42
2.2.1 Статистическая обработка данных ................................................................. 42
2.2.2 Лабораторные методы исследования NK клеток .......................................... 43
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ .......................................................... 49
3
3.1 Оценка результатов терапии ИТК второго поколения в третьей линии
терапии ........................................................................................................................... 49
3.1.1 Оценка гематологического ответа .................................................................. 49
3.1.2 Оценка цитогенетического ответа .................................................................. 49
3.1.3 Оценка молекулярного ответа......................................................................... 55
3.2 Прогрессия заболевания и выживаемость на терапии ингибиторами
тирозинкиназ второго поколения в третьей линии.................................................... 60
3.2.1 Беспрогрессивная выживаемость на терапии ИТК 2-го поколения в третьей
линии терапии................................................................................................................ 60
3.2.2 Общая выживаемость на терапии ИТК 2-го поколения в третьей линии
терапии ........................................................................................................................... 66
3.3 Факторы прогноза эффективности терапии ИТК 2-го поколения в третьей
линии терапии................................................................................................................ 74
3.4 Экспрессия активирующих и ингибирующих рецепторов NK клеток в
разных группах пациентов ХФ ХМЛ.......................................................................... 76
3.5 Оценка гаплотипов KIR рецепторов и их влияние на достижение ПЦО, ОВ и
БПВ у пациентов с ХФ ХМЛ ....................................................................................... 85
3.6 Оценка статуса пациентов на последнем визите.............................................. 90
3.7 Алгоритм третьей линии терапии пациентов в хронической фазе ХМЛ ...... 92
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
......................................................................................................................................... 94
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................... 100
ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 102
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..................................................................... 104
ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ.................................................................. 105
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.............................. 106
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................... 107
ПРИЛОЖЕНИЕ А ....................................................................................................... 125
ПРИЛОЖЕНИЕ Б........................................................................................................ 127
ПРИЛОЖЕНИЕ В ....................................................................................................... 129
4
ПРИЛОЖЕНИЕ Г........................................................................................................ 131
ПРИЛОЖЕНИЕ Д ....................................................................................................... 133
