Введение
1 Роль средовых и генетических факторов в развитии злокачественных опухолей ЦНС у детей, и в развитии осложнений лучевой терапии (обзор литературы) 10
1.1 Средовые факторы, влияющие на развитие злокачественных опухолей ЦНС у детей 10
1.2 Характеристика детских опухолей мозга 14
1.3 Генетические факторы, влияющие на развитие опухолей мозга у детей 16
1.4 Развитие осложнений в связи с применением лучевой терапии 18
1.5 Персонализированная медицина и фармакогенетика 21
1.6 Обоснование выбора исследуемых локусов 22
1.7 Современные методы оценки действия генов в мультифакторных заболеваниях 29
2 Материалы и методы 34
2.1 Изученные выборки 34
2.2 Цитогенетический тест на соматическую мутабильность 37
2.3 Генотипирование по генам кандидатам 39
2.3.1 Выделение ДНК 39
2.3.2 Полимеразная цепная реакция (ПЦР) 39
2.4 Статистическая обработка полученных результатов 58
3 Изучение роли полиморфизма генов в заболеваемости ЗНО мозга (результаты и обсуждение) 60
3.1 Анализ гомогенности контрольной выборки по исследуемым локусам 60
3.2 Анализ ассоциаций заболеваемости с генотипами по исследуемым генам 70
3.2.1 Анализ ассоциаций заболеваемости с генотипами во всей выборке больных детей 70
3.2.1.1 Однолокусные эффекты 70
3.2.1.2 Мультилокусные эффекты 77
Анализ гаплотипов 77
Мультилокусный анализ 78
3.2.2 Мета-анализ 79
3.2.2.1 Мета-анализ ассоциации делеционного полиморфизма гена GSTM1 с заболеваемостью опухолями мозга 79
3.2.2.2 Мета-анализ ассоциации делеционного полиморфизма гена GSTT1 с заболеваемостью опухолями мозга 83
3.2.3 Анализ различий ассоциаций генотип-болезнь у лиц разного пола в выборке европейцев 88
3.2.3.1 Однолокусные эффекты 89
3.2.3.2 Мультилокусные эффекты 93
Анализ гаплотипов 93
Мультилокусный анализ 93
3.2.4 Анализ различий ассоциаций генотип-болезнь у европейцев разного пола с учетом возраста вступления в период полового созревания 95
3.2.4.1 Однолокусные эффекты 96
3.2.4.2 Мультилокусные эффекты 100
Анализ гаплотипов 100
Мультилокусный анализ 100
3.3 Влияние облучения на организм человека в зависимости от генотипа по исследуемым локусам 108
3.3.1 Изменчивость частоты индуцированных хромосомных аберраций в зависимости от генотипов по кандидатным локусам у молодых здоровых добровольцев 108
3.3.1.1 Однолокусные эффекты 109
3.3.1.2 Комбинации генов, ассоциированные с вариабельностью частоты индуцированных хромосомных аберраций 110
3.3.2 Анализ ассоциаций постлучевых осложнений с исследуемыми генотипами 112
Заключение 118
Выводы 120
Список сокращений 121
Список работ, опубликованных в журналах из списка ВАК 123
Работы по теме диссертации, опубликованные в других изданиях 123
Список тезисов 123
Список использованных источников 124
Приложения 138
