Введение
2. Обзор литературы 14
2.1. Общие сведения о сфингомиелиновом цикле
2.1.1. Метаболизм сфингомиелина 14
2.1.2. Изоформы сфингомиелиназ 18
2.1.3. Механизмы регуляции сфингомиелиназ в клетке 21
2.1.3.1. Регуляция липидами 22
2.1.3.2. Регуляция протеинкиназой С 23
2.1.3.3. Регуляция протеазами 24
2.1.3.4. Регуляция Вс12 25
2.1.3.5. Регуляция р53 25
2.1.3.6. Регуляция другими белками 26
2.1.3.7. Регуляция глутатионом 26
2.2. Сфипгомиелиновый цикл как сигнальная система 27
2.2.1. Участие сфингомиелиназы в передаче внеклеточных сигналов 28
2.2.2. Участие церамида в передаче внеклеточных сигналов 30
2.2.3. Участие сфиигозина в передаче внеклеточных сигналов 33
2.2.4. Участие сфингозин-1-фосфата в передаче внеклеточных сигналов 35
2.3. Сигнальные системы окислительного стресса 38
2.3.1. Пути генерации активных форм кислорода в .„ клетках
2.3.2. Оксидаиты регулируют клеточные сигнальные системы
2.3.2.1. Протеинтирозинкиназы и фосфатазы... 40
2.3.2.2. Серин/треонинкиназы и фосфатазы 41
2.3.2.3. Липидный метаболизм 43
2.3.2.4. Транскрипционные факторы
2.3.2.4.1. АР-1 45
2.3.2.4.2. NFkB 45
2.3.2.4.3. Myb 46
2.4. Взаимосвязь сигнальных систем сфингомиелинового цик ла и окислительного стресса
2.4.1. Общие активаторы и ингибиторы 46
2.4.2. АФК активируют образование церамида 47
2.4.3. Митохондриальная электронная транспортная
цепь - мишень церамида 48
2.4.4. Церамид и N0 при проведении сигнала апоптоза 50
2.4.5. Роль антиоксидантов в регуляции образования церамида 51
2.4.6. Церамид, другие сфинголипиды и окислительный стресс 53
3. Объекты, материалы и методы исследования
3.1. Биофизические и биохимические методы 55
3.2. Работа с животными 58
3.3. Статистическая обработка результатов 59
4. Результаты исследования
4.1. Изучение взаимосвязи между активностью нейтральной сфингомиелиназы и интенсивностью процесса пероксидного окисления липидов в печени мышей при действии глутатиона в восстановленной и окисленной формах 60
4.1.1. Изменение активности нейтральной сфингомие линазы и содержания сфингомиелина в печени мышей при внутрибрюшинном введении восстановленного и окисленного глутатиона 62
4.1.2 Влияние восстановленного и окисленного глута тиона на содержание продуктов пероксидного окисления липидов в печени мышей 66
4.2. Изучение взаимосвязи между активностью нейтральной сфингомиелиназы и интенсивностью процесса пероксидного окисления липидов в печени и сердце мышей при действии билирубина 71
4.2.1. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в печени и сердце мышей при внутрибрюшинном введении билирубина 71
4.2.2. Влияние билирубина на содержание продуктов пероксидного окисления липидов в печени и сердце мышей 73
4.3. Влияние церамида на интенсивность пероксидного окисления липидов в печени мышей 77
4.4. Изучение взаимосвязи между активностью нейтральной сфингомиелиназы и интенсивностью процесса пероксидного окисления липидов в печени мышей при действии гепатоток-сина а-нафтилизотиоцианата 80
4.4.1. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в печени мышей при внутрибрюшинном введении а-нафтилизотиоцианата 81
4.4.2. Влияние а-нафтилизотиоцианата на содержание продуктов пероксидного окисления липидов в печени мышей 82
4.5. Изучение взаимосвязи между активностью нейтральной сфингомиелиназы, уровнем ФНО-а и интенсивностью процес са пероксидного окисления липидов в печени крыс при перевязке общего желчного протока с последующим восстановле нием оттока желчи 84
4.5.1. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в печени крыс при перевязке общего желчного протока 86
4.5.2. Изменение содержания ФНО-а в печени крыс при перевязке общего желчного протока 89
4.5.3. Влияние перевязки общего желчного протока на интенсивность пероксидного окисления липидов в печени крыс 92
4.5.4. Изменение активности нейтральной сфингомиелиназы в печени крыс при восстановлении оттока желчи после перевязки общего желчного протока 97
4.5.5. Изменение содержания ФНО-а в печени крыс при восстановлении оттока желчи после перевязки общего желчного протока 100
4.5.6. Влияние восстановления оттока желчи после перевязки общего желчного протока на интенсивность пероксидного окисления липидов в печени крыс 102
5. Обсуждение результатов исследования 1 ю
6. Выводы U8
7. Список аббревиатур
