Введение
1. Обзор литературы
1.1. Локусы предрасположенности к сахарному диабету типа 1 10
1.1.1. Молекулярно-генетические основы сахарного диабета типа 1 10
1.1.2. Патогенез сахарного диабета типа 1. Факторы риска 20
\A3.RoKycbiIDDM7,IDDM13nIDDM18 24
1.1.3.1. Яокус IDDM7 24
1.1.3.2. Яокус IDDM13 28
1.1.3.3. Яокус IDDM18 32
1.2. Синдром Альстрема 35
1.2.1. Молекулярно-генетические аспекты синдрома Альстрема 35
1.2.2. Мутации гена ALMS1 37
1.2.3. Клиническая картина синдрома Альстрема 42
1.2.3.1. Сахарный диабет типа 2 патогенез и особенности 42
1.2.3.2. Синдромальные формы сахарного диабета типа 2 47
1.2.3.3. Другие клинические проявления синдрома Альстрема 49
1.2.4. Диагностика и лечение 56
1.3. Заключение 59
2. Материалы и методы
2.1. Формирование группы пациентов 61
2.2. Молекулярно-генетическое исследование 61
2.2.1. Выделение геномной ДНК человека методом фенол/хлороформной экстракции 61
2.2.2. Амплификация ДНК 62
2.2.3. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами 63
2.2.4. Электрофоретическое разделение ДНК 65
2.2.5. Компьютерный анализ нуклеотидных последовательностей 66
2.2.6. Секвенирование - определение нуклеотидной последовательности исследуемого фрагмента ДНК 66
2.2.7. Общеклиническое обследование 67
2.3. Статистическая обработка результатов 68
2.3.1. Проверка на подчинение равновесию Харди-Вайнберга и неравновесие по сцеплению 68
2.3.2. Методы анализа сцепления генетического маркера с заболеванием.69
2.3.3. Поправка Бонферрони 71
3. Результаты проведенных исследований.
3.1. Изучение сцепления полиморфных маркеров в хромосомной области 2q31-q33 {JDDM7) с СД типа 1 72
3.1.1. Выбор полиморфных маркеров в области 2q31-q33 72
3.1.2. Идентификация аллелей полиморфных микросателлитных маркеров в области 2q31 -q3 5 73
3.1.3. Изучение сцепления полиморфных маркеров в области 2q31-q33 с СДтипаї 75
3.1.4. Изучение ассоциации аллелей полиморфных маркеров в области 2q31-q33 с СДтипаї 76
3.2. Изучение сцепления полиморфных маркеров в хромосомной области 2q35 (IDDM13) с СД типа 1 79
3.2.1. Выбор полиморфных маркеров в области 2q35 79
3.2.2. Идентификация аллелей полиморфных микросателлитных маркеров хромосомной области 2q35 80
3.2.3. Изучение сцепления полиморфных маркеров в области 2q35 с СД типа 1 82
3.2.4. Изучение ассоциации аллелей полиморфных маркеров в области 2q35 сСДтипаї 84
3.3. Изучение сцепления полиморфных маркеров в хромосомной области 5q31.1-q33.1 (IDDM18) с СД типа 1 86
3.3.1 .Выбор полиморфных маркеров в области 5q31.1-q33.1 86
3.3.2. Идентификация аллелей полиморфных микросателлитных маркеров хромосомной области 5q31.l-q33.1 87
3.3.3. Изучение сцепления полиморфных маркеров в области 5q31.1-q33.1 сСДтипаї <. 88
3.3.4. Изучение ассоциации аллелей полиморфных маркеров в области 5q31.1-q33.1 сСДтипаї 89
3.4. Синдром Альстрема 91
3.4.1. Анамнез и клинические особенности больных с синдромом Альстрема 92
3.4.2. Молекулярно-генетическое исследование гена ALMS1 102
4. Обсуждение полученных результатов.
4.1. Обсуждение результатов исследования локусов IDDM. 106
4.2. Обсуждение результатов клинического и молекулярно-генетичес-кого обследования пациентов с синдромом Альстрема 110
4.3. Дифференциальная диагностика синдрома Альстрема 113
Выводы 115
Практические рекомендации 117
Краткий словарь используемых генетических
Терминов и сокращений 118
Список литературы
