Введение
Глава 1. Проблемы иммуногенетики мультифакториальных заболеваний человека. аналитический обзор
1.1. Особенности иммунгенетических взаимодействий при развитии мультифакториальных заболеваний
1.2 Современные представления о роли цитокинов в иммунном ответе при воспалительных процессах
1.2.1 Цитокины как медиаторы иммунного ответа 28
1.2.2 Структурные основы аллельного полиморфизма генов ключевых про-и-противовоспалительных цитокинов
1.2.3. Функциональное значение полиморфизма генов цитокинов
1.3. Значение матричных металлопротеиназ в иммунном ответе 36
1.3.1. Особенности участия матричных металлопротеиназ в 36
деструктивных процессах
1.3.2 Аллельный полиморфизм генов матричных металлопротеиназ и его функциональная значимость
1.4. Фактор роста эндотелия сосудов 39
1.4.1. Общая характеристика семейства фактора роста эндотелия сосудов
1.4.2. Функциональная значимость полиморфизма гена фактора роста эндотелия сосудов
1.5. Функциональный полиморфизм генов цитокинов, матричных металлопротеиназ, фактора роста эндотелия сосудов при развитии сердечно-сосудистой патологии
1.5.1. Острый коронарный синдром как следствие процесса воспаления
1.5.2. Цитокины и особенности полиморфизма кодирующих их генов, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями
1.5.3. Матричные металлопротеиназы и особенности аллельного полиморфизма кодирующих их генов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями
1.5.4. Особенности полиморфизма гена фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Функциональный полиморфизм генов цитокинов, матричных металлопротеиназ, фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с сахарным диабетом второго типа
1.6.1. Факторы воспаления при сахарном диабете второго типа 56
1.6.2. Цитокины и особенности аллельного полиморфизма кодирующих их генов при сахарном диабете второго типа
1.6.3. Матричные металлопротеиназы и особенности аллельного полиморфизма кодирующих их генов при сахарном диабете второго типа
1.6.4. Ассоциированность функционального полиморфизма гена фактора роста эндотелия сосудов с развитием сахарного диабета второго типа
Роль медиаторов воспаления в развитии онкопатологии 65
1.7.1. Функциональный полиморфизм генов цитокинов, матричных металлопротеиназ, фактора роста эндотелия сосудов у пациенток с раком молочной железы
1.7.2. Цитокины и особенности аллельного полиморфизма кодирующих их генов при раке молочной железы
1.7.3. Матричные металлопротеиназы и особенности аллельного полиморфизма кодирующих их генов при раке молочной железы
1.7.4 Ассоциированность функционального полиморфизма гена фактора роста эндотелия сосудов с раком молочной железы
1.8. Иммуногенетические механизмы и роль процессов воспаления при развитии ревматоидного артрита
1.8.1. Особенности аллельного полиморфизма генов цитокинов, у пациентов с ревматоидным артритом
1.8.2. Особенности полиморфизма генов матричных металлопротеиназ у пациентов с ревматоидным артритом
1.8.3. Особенности полиморфизма гена фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с ревматоидным артритом
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследованиЙ 95
2.1. Общая характеристика обследованных групп 95
2.1.1. Пациенты с ишемической болезнью сердца 95
2.1.2. Пациенты со стенозирующим коронарным атеросклерозом 96
2.1.3. Пациенты с диабетом 2 типа. 97
2.1.4. Пациентки с раком молочной железы 98
2.1.5. Пациенты с ревматоидным артритом 99
2.1.6. Группа практически здоровых доноров 100
2.2. Молекулярно-генетические методы исследований 100
2.2.1. Выделени ДНК из периферической крови пациентов Ю0
2.2.2. Исследование полиморфизма генов цитокинов, матричных металлопротеиназ, фактора роста эндотелия сосудов методом рестриктного анализа длин продуктов амплификации
2.2.3. Исследования полиморфизма генов цитокинов в режиме реального времени (Realime PCR) с использованием красителя SYBR Green.
2.2.4. Исследования полиморфизма гена фактора роста эндотелия сосудов в режиме реального времени (Realime PCR) с использованием методики Tag man
2.3 Иммунологические методы исследований 107
2.3.1. Культивирование мононуклеарных клеток периферической крови
2.3.2. Оценка сывороточного уровня продукции маркеров инсулинорезистентности методом проточной флюорометрии
2.3.3. Определение уровня белковых продуктов методом твердофазного иммуноферментного анализа
2.4. Методы статистической обработки 109
ГЛАВА 3. Полиморфизм генов цитокинов, матричных металлопротеиназ, фактора роста эндотелия сосудов у жителей западной Сибири
3.1. Сравнительный анализ распределения аллельных вариантов и генотипов промоторных регионов генов цитокинов среди здоровых жителей Западной Сибири европеоидного происхождения и здоровых жителей других регионов
3.2. Сравнительный анализ распределения аллельных вариантов и генотипов генов матричных металлопротеиназ среди здоровых жителей Западной Сибири европеоидного происхождения и здоровых жителей других регионов
3.3. Сравнительный анализ распределения аллельных вариантов и генотипов регуляторных регионов гена фактора роста эндотелия сосудов среди здоровых жителей Западной Сибири европеоидного происхождения и здоровых жителей других регионов
3.4. Ассоциированность полиморфизма генов цитокинов, матричных металлопротеиназ и фактора роста эндотелия сосудов с половой и возрастной структурой европеоидного населения Сибири
3.5. Комплексная оценка уровня спонтанной и СопА стимулированной продукции цитокинов в кондиционной среде мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека
3.6 Обсуждение 135
ГЛАВА 4. Полиморфизм генов цитокинов, матричных металлопротеиназ, фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца
4.1. Сравнительный анализ распределения генотипов промоторных 140 регионов генов цитокинов у пациентов с ишемической болезнью сердца
4.2. Сравнительный анализ полиморфизма промоторных регионов генов матричных металлопротеиназ у пациентов с ишемической болезнью сердца
4.3. Распределение генотипов регуляторных регионов гена фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с ишемической болезнью сердца
4.4. Комплексный анализ полиморфизма исследуемых генов у пациентов с ишемической болезнью сердца
4.5. Ассоциированность уровня продукции кардиологических маркеров с полиморфизмом анализируемых генов у пациентов с атеросклерозом, верифицированным ангиографически
4.6. Обсуждение 178
ГЛАВА 5. Особенности полиморфизма генов цитокинов, матричных металлопротеиназ, фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с сахарным диабетом второго типа
5.1. Сравнительный анализ распределениия генотипов промоторных регионов генов цитокинов у пациенток с сахарным диабетом второго типа
Сравнительный анализ полиморфизма промоторных регионов генов 192
5.2. матричных металлопротеиназ у пациенток с сахарным диабетом второго типа
5.3. Сравнительный анализ распределения генотипов регуляторных 197 регионов гена фактора роста эндотелия сосудов с развитием и особенностями сахарного диабета второго типа
5.4. Комплексный анализ полиморфизма исследуемых генов у 200 пациенток с сахарным диабетом второго типа
5.5. Анализ ассоциированности комплексных генотипов исследуемых генов с сывороточным уровнем основных лабораторных показателей, анализируемых при сахарном диабете второго типа
5.6. Обсуждение 215
ГЛАВА 6. Полиморфизм генов цитокинов, матричных металлопротеиназ, фактора роста эндотелия сосудов у пациенток с раком молочной железы и ассоциированность с характером течения заболевания
6.1. Сравнительный анализ распределение аллельных вариантов и генотипов промоторных регионов генов цитокинов у женщин с раком молочной железы
6.2. Сравнительный анализ распределение аллельных вариантов и генотипов генов матричных металлопротеиназ у женщин с раком молочной железы
6.3. Сравнительный анализ распределения генотипов регуляторных регионов гена фактора роста эндотелия сосудов с развитием и особенностями течения рака молочной железы
6.4. Комплексный анализ полиморфизма исследуемых генов у пациенток с раком молочной железы
6.5. Обсуждение 248
ГЛАВА 7. Особенности полиморфизма генов цитокинов, матричных металлопротеиназ, фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с ревматоидным ртритом и их ассоциированность с характером течения заболевания
7.1. Сравнительный анализ распределениия генотипов промоторных регионов генов цитокинов у пациентов с ревматоидным артритом
7.2. Сравнительный анализ распределения генотипов генов матричных металлопротеиназ у женщин с ревматоидным артритом
7.3. Сравнительный анализ распределения генотипов регуляторных регионов гена фактора роста эндотелия сосудов с развитием и особенностями ревматоидного артрита
7.4. Комплексный анализ полиморфизма исследуемых генов у пациенток с ревматоидным артритом
7.5. Ассоциированность уровня продукции ревматоидного фактора и С - реактивного белка с полиморфизмом анализируемых генов у пациентов с ревматоидным артритом
7.6. Обсуждение 285
ГЛАВА 8. Сравнительный анализ общих и частных комплексных генотипов, ассоциированных с анализируемыми мультифакториальными заболеваниями
8.1. Сравнительный анализ комплексных генотипов, позитивно ассоциированных с анализируемыми мультифакториальными заболеваниями
8.2. Сравнительный анализ комплексных генотипов, негативно ассоциированных с анализируемыми мультифакториальными заболеваниями
8.3. Обсуждение 306
Заключение 308
Выводы 326
Список литературы
