Введение
1. Обзор литературы 11
1.1 Эмбриогенез и гистогенез эпителиальных тканей поджелудочной железы 11
1.2 Клетки - предшественницы экзокринной ткани поджелудочной железы 14
1.3 Клетки - предшественницы эндокринной ткани поджелудочной железы 16
1.4 Фенотип экзокринных клеток поджелудочной железы 22
1.4.1 Фенотип клеток протокового эпителия 23
1.4.2 Фенотип эндокринных клеток поджелудочной железы 25
1.4.3 Роль полипотентных клеток в неопластической трансформации эпителиальных тканей ПЖ 26
1.5 Адгезивные свойства клеток и роль адгезивных молекул в нормальном функционировании и неопластической трансформации ткани 28
1.5.1 Свойства и функции адгезивных молекул 28
1.5.2 Молекулы нейроадгезии 29
1.5.2.1 Молекулы CD56, или NCAM (N-CAM) 29
1.5.2.2 Молекулы Nr-CAM 31
1.5.2.3 Роль молекул нейроадгезии в канцерогенезе ПЖ 31
1.5.3 Кадхерины 32
1.5.3.1 Е-кадхерин 34
1.5.3.2 N-кадхерин 35
1.5.3.3 Роль молекул кадхеринов в неопластической трансформации 36
1.5.3.4 Роль кадхеринов в неопластической трансформации клеток ПЖ 39
1.5.4 Адгезивные молекулы Ер-САМ 40
1.5.5 Адгезивные молекулы семейства CD44 41
1.5.5.1 .Физиологическаяроль CD44 42
1.5.5.2 Роль молекул CD44 во взаимодействиях клеток с ЕСМ 42
1.5.5.3 Экспрессия CD44 в нормальных тканях ПЖ 43
1.5.5.4 Роль CD44 в канцерогензе 44
1.5.5.5 Роль CD44 в опухолях ПЖ 46
1.6 Межклеточные взаимодействия и роль экстрацеллюлярного матрикса в норме и при патологии 47
1.6.1 Роль металлопротеиназ в регуляции тканевого гомеостаза 52
1.6.2 Роль металлопротеиназ в ангиогенезе 55
1.6.3 Роль металлопротеиназ в новообразованиях различного генеза 58
1.6.4 Роль металлопротеиназ 2 и 9 в гомеостазе тканей и неопластической трансформации 59
1.6.5 Роль металлопротеиназ в обеспечении инвазивного потенциала новообразований ПЖ 60
1.7 Факторы, участвующие в регуляции клеточного цикла 62
1.7.1 Семейство протеинов bcl-2 63
1.7.2 Роль протеинов семейства bcl-2 в канцерогенезе 64
1.7.3 Роль регуляторных протеинов в канцерогенезе ПЖ 65
1.7.4 Экспрессия протеинов р53 и K-ras в новообразованиях ПЖ 67
2. Материал и методы исследования 70
2.1 Материал исследования 70
2.2 Методы исследования 71
2.2.1 Морфологические методы исследования 71
2.2.1.1 Гистологический метод 71
2.2.1.2 Иммуногистохимический метод 71
2.2.2 Системы оценки экспрессии различных ИГХ маркеров 73
2.2.3 Статистический метод 75
3. Изучение фенотипа клеток опухолей поджелудочной железы 76
3.1 Изучение фенотипа экзокринных опухолей ПЖ 76
3.1.1 Исследование фенотипа муцинозно-кистозных опухолей 77
3.1.2 Исследование фенотипа внутрипротоковых опухолей 83
3.1.3 Исследование фенотипа аденокарцином 84
3.1.4 Изучение фенотипа анапластических опухолей ПЖ 96
3.1.5 Исследование фенотипа клеток солидно-псевдопапиллярных опухолей 99
3.2 Исследование фенотипа нейроэндокринных новообразований 104
3.2.1 Исследование фенотипа клеток инсулином, глюкагном, смешанно- клеточных и нефункционирующих опухолей 104
3.2.2 Исследование фенотипа нефункционирующих НЭОПЖ 111
3.3 Исследование фенотипа клеток гастрином 114
4. Изучение факторов, участвующих в регуляции клеточного цикла 124
4.1 Определение пролиферативной активности опухолей поджелудочной железы 124
4.2 Изучение экспрессии протеинов, регулирующих клеточный цикл 127
4.2.1 Изучение экспрессии протеинов, регулирующих апоптоз - ВАХ и BclX 127
4.2.2 Определение "коэффициента апоптоза" 132
4.2.3 Изучение экспрессии протеина р53 134
4.3 Изучение особенностей экспрессии трансформирующего фактора роста - TGFfi... 135
5. Адгезивные свойства клеток опухолей поджелудочной железы 139
5.1 Экспрессия молекул нейроадгезии (CD56) в опухолях поджелудочной железы 139
5.2 Экспрессия молекул кадхеринов 140
5.2.1 Экспрессия N-кадхерина 140
5.2.2 Экспрессия Е-кадхерина 140
5.2.3 Экспрессия молекул CD44 (CD44H) 149
6. Взаимодействие и соотношение компонентов экстрацеллюлярного матрикса и паренхимы опухолей поджелудочной железы различного генеза 158
6.1 Экспрессия компонентов ЕСМ 158
6.1.1 Экспрессия коллагена IV типа 158
6.1.2 Экспрессия ламинина 164
6.2 Экспрессия матриксных металлопротеиназ ММР-2 иММР-9 166
6.2.1 Экспрессия ММР-2 166
6.2.2 Экспрессия ММР-9 170
7. Предопухолевые изменения эндокринной и экзокринной ткани поджелудочной железы 174
7.1 Опухолеподобные изменения в ткани поджелудочной железы при экзокринных опухолях 174
7.2 Опухолеподобные изменения в ткани поджелудочной железы при эндокринных опухолях 178
7.3 Опухолеподобные изменения во внеопухолевой ткани поджелудочной железы при гастриномах 181
Заключение 185
Выводы 197
Список литературы 200
Список сокращений 217
