Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1 Структура кардиомиоцита и его электрическая и механическая функция 11
1.2 Рианодиновый рецептор – основной элемент управления динамикой ионов кальция в клетке 14
1.3 Эксперименты по изучению изолированных RyR-каналов 16
1.4 Локальные высвобождения Са2+ в кардиомиоцитах 22
1.5 Модели функционирования RyR-каналов 23
1.5.1 Марковские модели динамики RyR-канала 23
1.5.2. Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в
белках 26
1.5.2. Описание динамики RyR-канала в рамках электронно-конформационной модели30
1.6 Модели «общего пула» 31
1.7. Теория локального контроля 33
1.8 Моделирование активности клеток водителя сердечного ритма 35
1.8.1 Современные представления об авторитмической активности клеток водителя сердечного ритма 37
1.8.2 Концепция внутренних Са2+-«часов» 38
1.8.3 Модель Мальцева-Лакатты 38
ГЛАВА 2. Электронно-конформационная модель RyR-канала и Са2+-высвобождающей единицы 42
2.1 Электронно-конформационная модель RyR-канала 42
2.1.1 Гамильтониан канала 46
2.1.2. Конформационный потенциал 47
2.1.3 Влияние уровня trans[Ca] на форму конформационного потенциала RyR-канала 48
2.1.4. Структурные изменения канала в электронно-конформационной модели 50
2.1.5 Динамика конформационной координаты 52
2.1.6 Динамика электронной степени свободы 52
2.1.7 Инактивационое состояние RyR-канала 53
2.1.8. Зависимость вероятности электронных переходов от концентрации Са2+ в cis-
части 55
2.1.9 Эффекты туннелирования 59
2.1.10 Проницаемость RyR-канала 62
2.2 Математическая модель Са2+ высвобождающей единицы 63
2.2.1 Электронно-конформационная модель решетки RyR-каналов 64
2.2.2 Схема динамики RyR-каналов в решетке высвобождающей единицы 65
2.2.3 Сопряжение динамики RyR-каналов с динамикой кальция в отделах высвобождающей единицы 67
2.2.4 Модель Са2+-высвобождающей единицы 68
2.3 Методы численной реализации модели 70
2.3.1 Метод Эйлера-Марайамы 71
2.3.2 Реализация электронных и туннельных переходов. Метод Монте-Карло 72
2.3.3 Численная схема для ЭК-модели RyR-канала 75
2.4 Описание программного комплекса 77
2.5 Заключение к главе 2 80
ГЛАВА 3. STRONG Результаты численного моделирования. Активность одиночного RyR-канала при
стационарных условиях STRONG 82
3.1 Анализ временных зависимостей конформационной координаты Q 83
3.2 Медленная конформационная динамика RyR-канала 86
3.2.1 Параметр эффективного трения Г. Конформационная динамика RyR-канала 86
3.2.2 Влияние коэффициента упругости канала K на форму конформационного потенциала 88
3.2.3 Зависимость конформационного потенциала от параметра электронно-конформационного взаимодействия а 90
3.3 Стохастическая динамика RyR-канала. Быстрые переходы 92
3.3.1 Кинетические характеристики динамики RyR-канала 95
3.3.2 Зависимость вероятности электронных переходов от cis[Ca] 99
3.4 Активация одиночного канала 101
3.5 Исследование процесса закрытия RyR-канала 104
3.6 Процесс адаптации RyR-каналов к продолжительной стимуляции 107
3.7 Динамика одиночного RyR-канала при установившемся уровне cis[Ca] 112
3.7.1 Зависимость активности RyR-канала от времени 112
3.7.2 Зависимость активности RyR-канала от уровня cis[Ca] 114
3.7.3 Влияние ионов Mg2+ на динамику одиночного RyR-канала 118
3.8 Заключение к главе 3 122
ГЛАВА 4. Моделирование динамики ионов Са2+ между отделами кардиомиоцита 124
4.1 Анализ модели высвобождающей единицы 124
4.1.1 Процессы открытия и закрытия каналов в высвобождающих единицах. 124
4.1.2 Анализ кооперативной динамики RyR-каналов в кластере 126
4.1.3 Эффект задержки туннелирования в процессе динамики Са2+ 129
4.1.4 Анализ модели динамики ионов Са2+ между компартментами клетки 132
4.2 Результаты моделирования Са2+ высвобождающей единицы 137
4.2.1 Высвобождающая единица как самоподдерживающийся кальциевый осциллятор 137
4.2.2 Моды динамики Са2+-«часов» 140
4.2.3 Влияние взаимодействия между RyR-каналами на стабильность осцилляций
системы 144
4.2.3 Эффект случайной остановки автоколебаний 147
4.3 Заключение к главе 4 155
Заключение 157
Список литературы 161
