Введение
Обзор литературы
1.1 Ионный канал никотинового холинорецептора
1.1.1 Общая структура рецептора 12
1.1.2 Неконкурентные ингибиторы холинорецепторов и строение ионного канала 14
1.1.3 Моделирование связывания блокаторов: излом каналообразующих спиралей 18
1.1.4 Проблема активации канала 20
1.2 Ионотропные рецепторы глутамата
1.2.1 К какому семейству принадлежат ионные каналы рецепторов глутамата? 23
1.2.2 Происхождение и молекулярная эволюция рецепторов глутамата 25
1.2.3 Подтипы и субъединицы глутаматных рецепторов 27
1.2.4 Рецепторы глутамата в норме и патологии 28
1.2.5 Строение узнающего участка глутаматных рецепторов и его лиганды 31
1.2.6 Рентгеновские структуры калиевых каналов 33
1.2.7 Ионные каналы глутаматных рецепторов и их блокаторы 39
Заключение 43
2 Методика
2.1 Расчет энергетически оптимальных конформеров методами молекулярной механики
2.2 Гомологическое моделирование и системы ограничителей 46
2.3 Анализ лиганд-рецепторного взаимодействия 48
2.4 Программное обеспечение 50
2.5 Химико-фармакологический подход 52
2.6 Экспериментальный анализ действия блокаторов 54
3 Результаты и их обсуждение
3.1 Ионный канал никотинового холинорецептора
3.1.1 Активация и блокада никотиновых холинорецепторов дикатионными производными адамантана 58
3.1.2 Блокада открытого и закрытого канала холинорецептора филантотоксинами 63
3.1.3 Пространственное строение филантотоксинов: внутримолекулярные водородные связи 67
3.1.4 Построение модели ионного канала никотинового холинорецептора 71
3.1.5 Моделирование связывания филантотоксинов: блокада открытого канала 75
3.1.6 Моделирование связывания филантотоксинов: блокада закрытого канала 79
3.1.7 Модель активации канала никотинового холинорецептора 82
3.1.8 Заключение 86
3.2 Каналы глутаматных рецепторов
3.2.1 Циклическая организация селективного фильтра 90
3.2.2 Детерминанты блокады AMP А рецепторов 93
3.2.3 Детерминанты блокады глутаматных рецепторов насекомых филантотоксинами 103
3.2.4 Модель вкутримембранной петли ионного канала АМРА рецептора 108
3.2.5 Моделирование связывания блокаторов в ионном канале АМРА рецептора 111
3.2.6 Кинетика блокады АМРА рецепторов дикатионными соединениями 115
3.2.7 Детерминанты блокады каналов NMDA рецепторов - эффект ловушки 120
3.2.8 Исследование детерминант ловушки блокаторов в NMDA канале 125
3.2.9 Применение блокаторов для сравнительного анализа каналов глутаматных рецепторов позвоночных и беспозвоночных 130
3.2.10 Заключение 135
Общее заключение 138
Выводы 141
Список публикаций 143
Литература 145
