Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. Противоопухолевая активность мурамилпептидов . 7
I. Противоопухолевая активность МП in vitro и in vivo.
І.І.МДПиГМДП 8
1.2. Аналоги с модифицированной N-ацетилмурамовой кислотой 9
1.3. Аналоги с заменой остатка L-аланина 10
1.4. Аналоги с модификацией остатка D-изоглутамина 10
1.5. Инкапсулированные МП 12 П. Механизм противоопухолевого действия МП 16
II. 1. Активация макрофагов 16
П.2. Увеличение активности нормальных киллеров 17
П.З.Повышение активности нейтрофилов, лимфоцитов и эндотелиальных клеток 18
П.4. Индукция биосинтеза цитокинов 19
П. 5. Прямое действие на опухолевые клетки 21
III. Применение МП в комплексной терапии 23
III. 1. Задачи комплексной терапии 23 Ш.2. Комбинация МП/химиопрепарат 24 Ш.З. Комбинация МП/цитокин 29 Ш.4. Комбинация МП/липополисахарид 35
IV. Использование МП в клинике 36
Заключение 41
ГЛАВА 2. Результаты и обсуждение
2.1. ГМДП индуцирует секрецию TNF-a, который повышает чувствительность популяции клеток меланомы BRO к восприятию сигнала ГМДП 43
2.2. TNF-a увеличивает число сайтов специфического связывания ГМДП на клетках меланомы BRO 49
2.3. Демаскирование как механизм увеличения числа сайтов специфического связывания ГМДП на поверхности клеток меланомы BRO 56
2.4. Влияние ГМДП и TNF-a на жизнеспособность клеток TNFa-резистентных и TNFa-чувствительных клеточных линий in vitro
2 2.4.1. Влияние ГМДП на цитотоксическое действие rNF-a в отношении клеток линии L929 61
2.4.2. Цитотоксическое действие аналогов ГМДП и Акт D, на клетки линии L929 66
2.4.3. Влияние ГМДП на цитотоксический эффект цисплатина и доксорубицина в отношении клеток линии L929 66
2.4.4. Влияние ГМДП на цитотоксическое действие комбинаций rNF-a с цитостатиками проявленное в отношении клеток линии L929 68
2.4.5. Влияние аналогов ГМДП на цитотоксический эффект TNF-a в присутствии актиномицина D в отношении клеток линии L929 70
2.4.6. Влияние ГМДП на цитотоксический эффект комбинаций цисплатин /TNF-a и доксорубицин /TNF-a в отношении клеток линии L929 71
2.4.7. Влияние комбинаций ГМДП, цисплатина и TNF-a на жизнеспособность трансформированных клеток TNFa-чувствительных линий человека и мыши 73
2.4.8. Влияние ГМДП и TNF-a на жизнеспособность TNF-a-резистентных клеточных линий in vitro 76
2.4.9. Влияние комбинаций препаратов ГМДП, rNF-a и цисплатина на опухолевые клетки онкологических больных 76
2.4.10. Влияние комбинаций препаратов ГМДП, цисплатин и TNF-a на нормальные клетки 82
2.4.11. Влияние комбинаций препаратов ГМДП, доксорубицин и TNF-a на жизнеспособность нормальных клеток и трансформированных клеток TNF-a-чувствительных линий человека и мыши 85
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 88
Выводы 97
Список литературы
