Введение
Глава 1. Литературный обзор 9
1.1. Системы и методы анализа связи «структура – активность» 9
1.1.1 Исследования методом Quantitative Structure-Activity Relationship 11
1.1.2 Общая схема Quantitative Structure-Activity Relationship исследования 16
1.1.3 Молекулярные дескрипторы 18
1.1.4 Метод SARD-21 в прогнозе и создание новых соединений с заданными свойствами 22
1.2 Метод молекулярного докинга 24
1.2.1 Разработка новых биологически активных структур методами молекулярного докинга 29
1.3 Механизм биологической активности противовоспалительных лекарственных средств 30
1.3.1 Циклооксигеназный путь 32
1.3.2 Липоксигеназный путь 35
1.3.3 Дуэльные ингибиторы циклооксигеназы и липоксигеназы 38
Глава 2. Экспериментальная часть 40
2.1 Конструирование потенциально активных ингибиторов 5-липоксигеназы 40
2.1.1 Основные направления и объем исследований в рамках компьютерной системы SARD-21 40
2.1.2 Основные этапы исследований 41
2.1.3 Методика эксперимента 41
2.2 Моделирование QSAR с использованием программы GUSAR 45
2.3 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов в активный центр 5-липоксигеназы и изомерных форм циклооксигеназы 48
2.3.1 Моделирование активного центра 5-липоксигеназы 49
2.3.2 Методика эксперимента 50
Глава 3. Результаты и их обсуждение 52
3.1 Прогнозирование новых потенциальных ингибиторов 5-липоксигеназы методом SARD-21 52
3.1.1 Обоснование метода расчета 52
3.1.2. Анализ решающего набора признаков 53
3.1.3. Тестирование РНП на экзаменационных выборках моделей М1-М4 56
3.1.4 Влияние циклических и ациклических признаков структуры на ингибирующую активность 5-липоксигеназы клеток крови крыс 62
3.1.5. Влияние циклических и ациклических признаков на ингибирующую активность 5-липоксигеназы клеток крови человека 68
3.1.6 Сравнительный анализ структурных дескрипторов моделей М1 и М3 з
3.1.7 Сравнительный анализ структурных дескрипторов моделей М2 и М4 73
3.1.8. Выбор направлений молекулярного дизайна действующих веществ нестероидных противовоспалительных препаратов «Рофекоксиб» и «Кетопрофен» 74
3.1.9. Прогноз токсичности производных 2-(3-метилфенил) пропановой кислоты и 4-[4-(Метилсульфо-нил)фенил]-3-фенил-2(5H)-фуранона с помощью on-line компьютерной системы GUSAR on-line 80
3.2 Прогнозирование значений параметра эффективностей ингибирования 5 липоксигеназы, циклооксигеназы 1, 2 и блокаторов рецепторов CysLT R1/R2 методом QSAR. 82
3.2.1 Обоснование метода расчета 82
3.2.2 Анализ GUSAR моделей прогноза величины IC50 для 5-липоксигеназы клеток крови крыс 84
3.2.3 Анализ GUSAR модели прогноза величины IC50 для циклооксигеназы – 1 клеток крови крыс 89
3.2.4 Анализ GUSAR моделей прогноза величины IC50 для циклооксигеназы – 2 клеток крови крыс 91
3.2.5 Анализ GUSAR моделей прогноза величины IC50 и Ki для блокаторов рецепторов CysLT-R1/R2 клеток крови человека 94
3.2.6 Прогноз биологической активности соединений полученных в результате молекулярного дизайна действующих веществ нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов «Рофекоксиб» и «Кетопрофен» 98
3.3 Докинг потенциальных ингибиторов 5-липоксигеназы в ее активный центр и в активный центр изоформ циклооксигеназ 101
3.3.1 Расчет парциальных атомных зарядов в активном центре 5-липоксигеназы 101
3.3.2 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов 5-липоксигеназы в ее активный центр 103
3.3.3 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов 5-липоксигеназы в активный центр ЦОГ-1 111
3.3.4 Молекулярный докинг потенциально эффективных ингибиторов 5-липоксигеназы в активный центр биомолекулы 1PXX 118
Заключение 125
Выводы 126
Список сокращений и условных обозначений 127
Список литературы 128
