Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Патогенез БП 13
1.1.1. Клиническая характеристика БП 13
1.1.2. Нейрогистологическая характеристика БП 15
1.1.3. Спорадические и семейные формы БП 17
1.2.Гипотетические молекулярные механизмы гибели дофаминергических нейронов при БП 24
1.3. Альфа-синуклеин в патогенезе БП 27
1.3.1. Моногенные формы БП, обусловленные мутациями в гене SNCA 27
1.3.2. Модели БП на основе экзогенной экспрессии альфа синуклеина 29
1.3.3. Агрегация альфа-синуклеина 34
1.3.4. Химические модификации альфа-синуклеина 39
1.4. Обогащенная лейциновыми повторами киназа 2 (LRRK2) и БП 40
1.4.1. Мутации в гене LRRK2 и их распространенность 40
1.4.2. Функции LRRK2 и влияние мутаций в гене LRRK2 на активность белка 42
1.4.3 Нейрогистологическая картина мозга пациентов БП с мутациями в гене LRRK2 48
1.5. Лимфоциты периферической крови как объект исследования при изучении патогенеза нейродегенеративных заболеваний 49
Глава 2. Материалы и методы 54
2.1. Характеристика обследованных групп 54
2.2. Выделение ДНК из периферической крови человека 55
2.3. Идентификация мутаций G6055A (G2019S), С4321Т (R1441C),T4838C(V1613A) 56
2.3.1 Идентификация мутации G6055A (G2019S) 56
2.3.2 Идентификация мутации C4321T(R1441С) 58
2.3.3 Идентификация мутации T4838C(V1613A) 2.4. Метод «дозы гена» для определения мультипликаций гена SNCA 61
2.5. Выделение фракции лимфоцитов периферической крови 64
2.6. Оценка уровня мРНК гена SNCA 64
2.7. Измерение уровня белка альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови 67
2.8. Статистическая обработка данных 69
Глава 3. Результаты и обсуждение 70
3.1. Выявление пациентов с /лК/?АТ2-ассоциированной БП
3.2. Оценка мультипликаций гена SNCA 77
3.3. Измерение уровня мРНК гена SNCA в лимфоцитах периферической крови исследуемых групп 78
3.4. Измерение уровня белка альфа-синуклеина в лимфоцитах периферической крови 81
3.5. Влияние клинических характеристик на уровень мРНК гена SNCA и белка альфа-синуклеина 88
3.5.1. Пол 88
3.5.2. Возраст 89
3.5.3. Возраст начала и длительность заболевания 90
3.5.4. Приём Л-ДОФА-содержащих препаратов 93
Заключение 95
Выводы 96
Список литературы 97
