Введение
1.Введение 6
1.1. Актуальность темы. 6
1.2. Цели и задачи исследования . 7
1.3. Научная новизна работы. 8
1.4. Практическая и теоретическая значимость. 9
1.5. Апробация работы. 10
1.6. Публикации по теме диссертации. 11
1.7. Структура диссертации. 11
2. Обзор литературы 12
2.1. Структура и функции дофаминовой системы мозга 13
2.2. Дофаминовые рецепторы
2.2.1. Постсинаптические дофаминовые рецепторы стриатума. 16
2.2.2. Молекулярно-генетические особенности дофаминовых D1- и D2-рецепторов. 19
2.2.3 Экспрессия дофаминовых рецепторов 21
2.3. Механизмы дофаминовой нейропередачи 22
2.3.1 Сигнальные каскады с участием G-белков. 22
Инактивация G-белков. 24
2.3.2. Механизмы десенситизации G-белок-связанных рецепторов 24
2.3.3. Дофаминовые рецепторы: сигнальные каскады 25
2.3.4. Альтернативные G-белок - сопряженные сигнальные пути 29
2.3.5. Гетеромерный комплекс D1/D2 рецепторов 30
2.4. Функции дофаминовых рецепторов 32
2.4.1. Роль дофаминовых рецепторов в регуляции двигательных функций 32
2.4.2. Роль дофаминовой системы в регуляции процессов «подкрепления» 34
2.4.3. Влияние этанола на дофаминовые рецепторы 37
2.5. Роль дофаминовых рецепторов в патогенезе заболеваний нервной системы 40
2.5.1. Нарушения, связанные с сопряженными с дофаминовыми рецепторами сигнальными путями 42
2.6. Фармакотерапия, направленная на регуляцию функций дофаминовой системы 43
2.6.1 Антагонисты дофаминовых рецепторов. 43
2.6.2. Агонисты дофаминовых рецепторов. 44
2.6.3. Новые мишени для фармакологической регуляции функций дофаминовой системы. 45
2.7. Эрголиновые агонисты дофаминовых рецепторов как потенциальные средства терапии алкогольной зависимости 46
3. Материалы и методы исследования 48
3.1. Экспериментальные животные 48
3.2. Методы изучения поведения . 50
3.3. Структуры мозга, выбранные для изучения экспрессии мРНК 51
3.4. Анализ экспрессии мРНК в мозге. 51
3.5. Статистическая обработка данных 53
4. Результаты и обсуждение 54
4.1. Сравнительный анализ уровня мРНК TH, D1- и D2-рецепторов, синаптических белков –-синуклеина, Snap25 и Vamp2 в структурах мезолимбческой системы мозга у интактных животных 54
4.2. Экспериментальное моделирование аддиктивного поведения крыс в условиях «свободного выбора» между раствором этанола и водой 57
4.3.Экспрессия генов ключевых белков дофаминовой системы в мозге крыс с различными показателями потребления алкоголя 59
4.4. Влияние агониста дофаминовых D2-рецепторов каберголина на алкогольную мотивацию у длительно алкоголизированных животных 67
4.5. Анализ влияния каберголина на поведение крыс 69
4.6. Моделирование «синдрома отмены» у крыс, длительно получавших каберголин. 71
4.7.Влияние каберголина на экспрессию генов дофаминовой системы в среднем мозге и стриатуме интактных и хронически алкоголизированных животных 73
5. Заключение 82
6. Выводы 85
7. Список литературы 87
7. Список публикаций 112
