Введение
Глава 1.Обзор литературы 13
1.1. Роль соединений металлов в современной химиотерапии и медицинской диагностике 13
1.2. Применение комплексов платины в лечении раковых заболеваний 13
1.3. Противоопухолевые соединения галлия и рутения 12
1.3.1. Общие сведения 12
1.3.2. Противоопухолевые комплексы галлия 13
1.3.3. Противоопухолевые комплексы рутения 18
1.3.4. КР46 и КР1019 – наиболее перспективные комплексы для внедрения в химиотерапию онкологических заболеваний 19
1.4. Применение КЭ в доклиническом исследовании и анализе металлосодержащих противораковых препаратов 21
1.4.1. Определение физико-химических параметров лекарственных веществ 19
1.4.1.1. Устойчивость 22
1.4.1.2. Окислительно-восстановительные реакции 23
1.4.1.3. Липофильность 23
1.4.1.4. Реакции с различными молекулами, присутствующими в организме 24
1.4.2. Разделение оптических изомеров и определение энантиомерной чистоты препаратов 27
1.4.3. Идентификация и определение форм нахождения лекарственного вещества в биологических объектах 28
1.4.4. Анализ лекарственной формы 32
1.4.5. Определение лекарственных веществ в биологических жидкостях 33
1.5. Выводы и постановка задачи 34
Глава 2. Экспериментальная часть 37
2.1. Реактивы 37
2.2. Оборудование 37
2.3. Методика эксперимента 42
2.3.1. Капиллярный электрофорез 43
2.3.1.1. Капиляррный зонный электрофорез . 43
2.3.1.2. Аффинный капиллярный электрофорез 45
2.3.1.3. Мицеллярная электрокинетическая хроматография 45
2.3.1.4. Микроэмульсинная электрокинетическая хроматография 47
2.3.1.5. Капиллярный электрофорез с ИСП-МС детектированием 47
2.3.2. Анализ таблеток 48
2.3.3. Хромато масс-спектрометрия 48
2.4. Расчеты 49
2.4.1. Электрокинетическая подвижность и факторы удержания
2.4.2. Константы скоростей гидролиза и связывания с белками 50
2.4.3. Корреляции между logk и logP 51
ЧАСТЬ I. Развитие капиллярного зонного электрофореза как метода оценки фармакологических свойств комплексов металлов и исследования их взаимодействий с белками
Введение 53
Глава 3. Изучение фармакологических свойств противоопухолевых комплексов галлия 55
3.1. Полярность заряда в среде физиологического буферного раствора 55
3.2. Гидролитическая устойчивость 55
3.3. Исследование форм существования КР46 в соке тонкого кишечника. 56
Глава 4. Применение КЗЭ для идентификации возможных метаболических форм противоопухолевых комплексов металлов 58
4.1. Связывание комплексов галлия с белками 59
4.1.1. Изучение кинетики взаимодействия с альбумином и трансферрином 59
4.1.2. Идентификация белковых форм КР46 с использованием ИСП-МС детектирования 61
4.1.2.1. Белки плазмы 61
4.1.2.2. Сыворотка крови 65
4.2. Связывание комплексов рутения с белками 66
4.2.1. Изучение взаимодействия с альбумином и трансферрином 66
4.2.2. Изучение устойчивости белковых аддуктов КР1019 во внеклеточных условиях 69
4.2.2.1. АКЭ белковых аддуктов в глютатионовом электролите 71
4.2.2.2. Исследование взаимодействия белковых аддуктов КР1019 с аскорбиновой кислотой 73
ЧАСТЬ II Развитие электрокинетической хроматографии как метода анализа противоопухолевых металлосодержащих лекарственных препаратов и определения липофильности действующих веществ
Введение 79
Глава 5. Определение липофильности комплексов галлия методами электрокинетической хроматографии 80
5.1. Мицеллярная ЭКХ. 81
5.1.1. Оптимизация условий МЭКХ 81
5.1.2. Определение log P по данным МЭКХ 85
5.2. Микроэмульсионная ЭКХ. 86
5.2.1. Оптимизация условий МЭЭКХ 86
5.2.2. Определение log P по данным МЭЭКХ 89
Глава 6. Определение комплекса галлия в таблетированной форме 92
6.1. Оптимизация разделение 92
6.2. Разработка методики извлечения активного вещества из таблетированной формы. 94
6.2.1. Выбор экстрагента. 95
6.2.2. Оптимизация условий ультразвуковой экстракции 100
6.2.3. Аналитические характеристики метода 100
6.2.4. Анализ таблетированной формы 101 Глава 7. Разработка метода концентрирования нейтральных комплексов металлов в МЭКХ 106
7.1. Принцип действия ИФ в МЭКХ 107
7.2. Изотахофоретическая фокусировка комплексов металлов 109
7.2.1. Цисплатин 109
7.2.2. 8-Оксихинолинат галлия 111
Выводы 114
Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях 118
Список литературы
