Введение
ГЛАВА 1.Литературный обзор
1.1. Медиаторная и метаболическая функции ГАМК 16
1.2. Структурная и функциональная характеристика ГАМК- рецепторов 17
1.2.1 Ионотропные ГАМКа-рецепторы 17
1.2.2 Метаботропные ГАМКв-рецепторы 19
1.2.3 ГАМКс-рецепторы 20
1.3. Роль ГАМК в регуляции кровообращения 21
1.3.1 Участие ГАМК-ергической системы в центральной регуляции кровообращения 21
1.3.2 Роль ГАМК-ергической системы в периферической регуляции сердца и сосудов 28
1.4 Антиангиналъные свойства ГАМК и ее аналогов: возможные механизмы 31
1.5. Антиаритмические свойства модуляторов ГАМК-ергической системы 37
1.6. Кардиопротекторное действие ГАМК и ее аналогов в условиях стрес-сорного повреждения миокарда 42
1.7. Алкоголизм иГАМК-ергическая система 49
ГЛАВА 2. Материалы и методы 57
ГЛАВА 3. Поиск веществ с противоишемическим действием среди производных гамк 78
3.1. Изучение влияния соединений на функциональное состояние очагаишемии миокарда при окклюзии коронарной артерии 78
3. 2 Изучение зависимости «доза- антиангинальный эффект» соединения РГПУ-147. 104
3.3. Фармакофорный анализ противоишемической активности молекулярных комплексов производных фенибута, карфедона толибута, мефебута и фепирона 109
3.4. Влияние соединения РГПУ-147 на зону некроза при экспериментальном инфаркте миокарда у кошек 117
3.5.Влияние соединения РГПУ-147 на функциональное состояние сердца в условиях окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии 119
З.б.Заключение 124
ГЛАВА 4. Изучение антиаритмической активности структурных аналогов гамк 126
4.1 Изучение противоаритмических свойств новых структурных аналогов фенибута и карфедона на реперфузионной модели нарушения рима 127
4.2 Изучение противоаритмического действия наиболее активных структурных аналогов фенибута и карфедона на аконитиновой модели нарушений сердечного ритма 131
4.3 Изучение противоаритмических свойств наиболее активных соединений на хлоридкальциевой модели нарушений сердечного ритма 133
4.4 Заключение 134
ГЛАВА 5. Морфофункциональная оценка кардиопро-текторного действия соединений ргпу-147 и ргпу-195 в условиях длительного стрессорного воздействия 135
5.1 Изучение влияния соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 на функциональные резервы миокарда после длительного стрессорного воздействия 135
5.2 Морфологическая оценка кардиопротекторного действия соединения РГПУ-147 у животных, подвергшихся длительному стрессорному воздействию 141
5.3 Влияние исследуемых соединений на толерантность к физической на грузке стрессированных животных 147
5.4.3аключение 149
ГЛАВА 6. Кардиопротекторное действие производных гамк в условиях алкогольной интоксикации 151
6.1 Влияние новых производных ГАМК на функциональные резервы миокарда животных после острой алкогольной интоксикации 151
6.2 Влияние новых производных ГАМК на функциональные резервы миокарда животных в условиях хронической алкогольной интоксикации 159
6.3 Морфологическая оценка кардиопротекторного действия соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 в условиях хронической алкогольной интоксикации 165
6.4. Влияние исследуемых соединений на толерантность к физической нагрузке алкоголизированных животных 173
6.5 Заключение 175
ГЛАВА 7. Возможные механизмы кардиопротекторного действия соединений РГПУ-147 И РГПУ-195 176
7.1 Гемодинамические механизмы кардиопротекторного действия соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 176
7.1.1 Оценка центрального и периферического симпатотропного, прямого мио- и кардиотропного действия соединения РГПУ-147 176
7.1.2 Влияние соединения РГПУ-147 на основные показатели гемодинамики в условиях острой ишемии миокарда 180
7.1.3 Влияние соединения РГПУ-147 на основные показатели гемодинамики в условиях экспериментального инфаркта миокарда 186
7.1.4 Влияние соединения РГПУ-147 на объемную скорость ретроградного коронарного кровотока и ретроградное давлен ие у собак 189
7.1.5 Изучение влияния соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 на электрофизиологические и гемодинамические показатели сердца в условиях хронической алкогольной интоксикации 191
7.1.6 Влияние соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 на микроциркуляцию в сосудах брыжейки после хронической алкогольной интоксикации и длительного стрессорного воздействия 199
7.1.7 Влияние соединения РГПУ-147 на агрегацию эритроцитов 206
7.1.8 Мембранопротекторное действие исследуемых соединений 208
7.1.9.Заключение 212
7.2. Метаболический механизм кардиопротекторного действия соедине ний РГПУ-147 и РГПУ-195 214
7.2.1 Изучение антигипоксического действия соединения РГПУ-147 214
7.2.2 Влияние соединения РГПУ-147 на выраженность процессов ПОЛ и активность антиоксидантных ферментов в условиях ишемического повреждения миокарда 214
7.2.3 Влияние соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 на активность антиоксидантных ферментов в условиях хронической алкогольной интоксикации 200
7.2.4 Влияние соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 на функциональное состояние митохондрий кардиомиоцитов живонтных после ишемического, хронического алкогольного и длительного стрессорного воздействий 222
7.2.5 Анальгетическая активность соединений РГПУ-147 и РГПУ-195 в условиях хронической алкогольной интоксикации 230
7.2.6 Заключение 231
ГЛАВА 8. Изучение кардиотоксического действия со единения РГПУ-147 232
ГЛАВА 9. Изучение фармакокинетики соединения РГПУ- 147 235
9.1 Схемы проведения фармакокинетических исследований 236
9.2 Фармакокинетика соединения РГПУ-147 при внутривенном введении 238
9.3 Фармакокинетика соединения РГПУ-147 при внутрижелудочном введении 246
9.4 Гепатодуоденалъная циркуляция 252
ГЛАВА 10. Обсуждение результатов 254
Выводы 282
Список литературы 284
