ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….,…… 5
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………......................... 21
1.1 ФЕНОМЕН СОЧЕТАНИЯ БОЛЕЗНЕЙ В ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ
ЧЕЛОВЕКА………………………………………………………………………. 21
1.1.1 Терминология и концепции в генетическом исследовании феномена
сочетания болезней………….................................................................................. 21
1.1.2 Отечественные научные школы в становлении взглядов на развитие
сочетанной патологии………………….................................................................. 25
1.1.3 Классификация вариантов сочетания болезней у человека……................ 31
1.2 МОЛЕКУЛЯРНАЯ ПАТОГЕНЕТИКА СИНТРОПНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ…………………………………………………......................... 42
1.2.1 Генетическая основа «атопического марша»…………............................... 42
1.2.2 Бронхиальная астма и гипертоническая болезнь в аспекте болезней-
синтропий……………………………...................................................................... 60
1.3 ДИСТРОПИЯ: АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ И ИНФЕКЦИОННЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ…………………………………………………......................... 71
1.3.1 Иммунологические основы аллергических и инфекционных
заболеваний……………………………................................................................... 71
1.3.2 Роль наследственности в развитии дистропии бронхиальной астмы и
туберкулеза………………………………………………........................................ 76
ГЛАВА 2. СТРУКТУРА МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ В ПАТОГЕНЕТИКЕ ЧАСТЫХ
МНОГОФАКТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ……………………......................... 82
2.1 Материал и методы…………………………………….................................... 83
2.1.1 Характеристика исследованных данных………………............................... 83
2.1.2 Статистические методы…………………………………………………….. 85
2.1.3 Биоинформатические методы………………………… …………………... 89
3
2.2 Результаты и обсуждение……………………………………………………. 90
ГЛАВА 3. ПОИСК ОБЩИХ И СПЕЦИФИЧНЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ
МАРКЕРОВ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПРИ ИЗОЛИРОВАННОМ
ФЕНОТИПЕ И КОМОРБИДНОСТИ С АЛЛЕРГИЧЕСКИМИ
ЗАБОЛЕВАНИЯМИ…………………………………………………………….. 103
3.1 Материалы и методы………………………………………………………….. 106
3.1.1 Характеристика исследованной группы…………………………………… 106
3.1.2 Молекулярно-генетические методы……………………………………….. 107
3.1.3 Статистические методы…………………………………………………….. 108
3.1.4 Биоинформатические методы……………………………………………… 109
3.2 Результаты и обсуждение……………………………………………………. 109
3.2.1 Гены-кандидаты синтропии «бронхиальная астма и аллергический
ринит/атопический дерматит»…………………………………………………… 109
3.2.2 Оценка ассоциаций SNPs с развитием аллергических
заболеваний………………………………………………………………………... 114
ГЛАВА 4. ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ СИНТРОПИИ «БРОНХИАЛЬНАЯ
АСТМА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ»……………… 122
4.1 Материалы и методы исследования…………………………………………. 123
4.1.1 Характеристика исследованных групп………………................................. 123
4.1.2 Молекулярно-генетические методы……………………………………….. 124
4.1.3 Статистические методы…………………………………………………….. 125
4.1.4 Биоинформатические методы……………………………………………… 126
4.2 Результаты и обсуждение…………………………………………………….. 128
4.2.1 Молекулярные мишени лекарств для терапии бронхиальной астмы и
гипертонической болезни………………………………………………………… 128
4.2.2 Ассоциации полиморфных вариантов генов с развитием
изолированных и коморбидных фенотипов бронхиальной астмы и
гипертонической болезни………………………………………............................ 134
4.2.3 Особенности феномо-геномных отношений бронхиальной астмы и 154
4
гипертонической болезни…………………………………………………………
ГЛАВА 5. ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ ДИСТРОПИИ «БРОНХИАЛЬНАЯ
АСТМА И ТУБЕРКУЛЕЗ»……...……………………………………………… 162
5.1 Материалы и методы исследования…………………………………………. 162
5.1.1 Характеристика исследованных групп……………………………………. 162
5.1.2 Молекулярно-генетические методы……………………………………….. 166
5.1.3 Статистические методы…………………………………………………….. 169
5.1.4 Биоинформатические методы……………………………............................ 171
5.2 Результаты и обсуждение…………………………………………………….. 175
5.2.1 Изменчивость ключевых генов, играющих роль в Th1/Th2 иммунном
ответе……………………………………………..................................................... 175
5.2.2 Поиск генов-кандидатов дистропии «бронхиальная астма и туберкулез»
через реконструкцию и анализ генных сетей…………………………………… 192
5.2.3 Ассоциации генов-кандидатов дистропии «бронхиальная астма и
туберкулез» с развитием заболеваний…………………………........................... 197
5.2.4 Функциональные особенности экспрессии ассоциированных
генов………………………………………………………………………………... 207
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ………………………………………………………………….. 226
ВЫВОДЫ…………………………………………………………………………. 231
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………... 235
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………… 238
Интернет ресурсы…………………………………………………………………. 315
ПРИЛОЖЕНИЕ А……………………………………………………………….. 316
ПРИЛОЖЕНИЕ Б……………………………………………………………….. 320
ПРИЛОЖЕНИЕ В……………………………………………………………….. 326
ПРИЛОЖЕНИЕ Г……………………………………………………………….. 337
ПРИЛОЖЕНИЕ Д……………………………………………………………….. 342
