ВВЕДЕНИЕ ..................................................................................................................... 5
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 17
1.1. Ревматоидный артрит ................................................................................... 17
1.1.1. Краткая характеристика, этиопатогенез ................................ 17
1.1.2. Эволюция терапии ревматоидного артрита ............................. 18
1.2. Метотрексат ................................................................................................... 20
1.2.1. Механизм действия ...................................................................... 20
1.2.2. История применения при ревматоидном артрите .................... 24
1.2.3. Побочные действия ...................................................................... 27
1.3. Персонифицированный подход к лечению метотрексатом ...................... 29
1.3.1. Клинико-лабораторные предикторы терапевтического ответа на метотрексат ....................................................................... 30
1.3.2. Однонуклеотидные полиморфизмы, кодирующие ферменты транспорта метотрексата .................................................................. 32
1.3.3. Однонуклеотидные полиморфизмы, кодирующие ферменты биотрансформации метотрексата ...................................................... 36
1.3.4. Однонуклеотидные полиморфизмы, кодирующие ферменты фармакодинамики метотрексата ........................................................ 39
1.4. Методы многофакторного анализа данных ................................................ 44
1.4.1. Нелинейный анализ главных компонент ...................................... 44
1.4.2. Снижение многофакторной размерности .................................. 45
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................. 47
2.1. Общая характеристика пациентов ............................................................... 47
2.2. Методы исследования ................................................................................... 51
2.2.1. Молекулярно-генетические методы ............................................ 51
2.2.2. Статистическая обработка результатов ................................. 54
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ....................... 57
3.1. Оценка эффективности и побочных действий метотрексата ................... 57
3.2. Прогнозирование эффективности метотрексата ...................................... 59
3.2.1. Нелинейные главные компоненты клинико-лабораторных показателей у пациентов с ревматоидным артритом ....................... 59
3.2.2. Прогнозирование эффективности метотрексата по клинико-лабораторным маркерам: пол, ожирение, курение, возраст дебюта заболевания, системные проявления, иммунологические маркеры (ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду), активность болезни и функциональные нарушения ................................................................... 70
3.3. Прогнозирование побочных действий метотрексата по клинико-лабораторным маркерам: пол, ожирение, курение, возраст дебюта
заболевания, системные проявления, иммунологические маркеры (ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду), активность болезни и функциональные нарушения, прием глюкокортикостероидов, форма и доза метотрексата ...................................... 74
3.4. Влияние носительства аллельных вариантов генов метаболизма метотрексата: транспортных систем SLC19A1 и ABCB1 полиглютамации/ деконъюгации FPGS/GGH, фолатного MTHFR, пуринового ATIC и аденозинового путей: ATIC, AMPD1, ADA, ITPA на эффективность фармпрепарата. Модели наследования полиморфизмов ................................. 80
3.5. Моделирование рисков неответа на терапию метотрексатом у больных ревматоидным артритом ...................................................................................... 90
3.5.1. Выбор предикторов для построения модели неответа на метотрексат .......................................................................................... 90
3.5.3. Построение фармакогенетической модели прогноза неответа на метотрексат ................................................................... 99
3.6. Влияние носительства аллельных вариантов генов метаболизма метотрексата: транспортных систем SLC19A1 и ABCB1, полиглютамации/деконъюгации FPGS/GGH, фолатного MTHFR, пуринового ATIC и аденозинового путей: ATIC, AMPD1, ADA, ITPA на развитие побочных действий фармпрепарата ................................................................. 108
3.7. Моделирование рисков развития побочных действий на терапию метотрексатом у больных ревматоидным артритом ...................................... 113
3.7.1. Выбор предикторов для построения модели ............................ 113
3.7.2. Клинико-фармакогенетические модели на основе множественной логистической регрессии ........................................ 116
3.7.3. Построение фармакогенетической модели побочных действий на метотрексат .................................................................. 116
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ .......................... 123
4.1. Алгоритмы для принятия решений о назначении метотрексата пациентам с ревматоидным артритом .............................................................. 144
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ......................................................................................................... 150
ВЫВОДЫ ............................................................................................................ 153
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ............................................................ 156
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ...................... 158
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................................... 160
Приложение А (справочное). Опросники ............................................................ 190
Приложение Б (справочное). Алгоритм Наранжо ............................................. 194
Приложение В (обязательное). Решающее правило .......................................... 195
Приложение Г (обязательное). Решающее правило для итоговой модели 1 прогноза побочных действий метотрексата ........................................................ 199
Приложение Д (обязательное). Решающее правило для итоговой модели 1 прогноза побочных действий метотрексата ....................................................... 203
Приложение Е (обязательное). Наиболее значимые сочетания аллелей генов в группах разного терапевтического ответа на метотрексат ........................... 209
