Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 14
1.1 Нейродегенерация и нарушения развития мозга: общие механизмы (роль нейровоспаления) 14
1.1.1 Нарушения развития мозга (основные механизмы и проявления) 15
1.1.2 Нейродегенерация (основные механизмы и проявления) 16
1.1.3 Нейровоспаление (клетки-эффекторы, молекулярные механизмы, гуморальные регуляторы) 19
1.2 Современные представления о заболеваниях аутистического спектра 25
1.2.1. Патогенез аутизма: признанные теории и нерешенные вопросы. 27
1.2.2 Роль нейровоспаления в патогенезе аутизма 31
1.3. Современные представления о болезни Альцгеймера 36
ГЛАВА 2 Материал и методы исследования 39
2.1.1 Объект исследования 39
2.1.2 Создание экспериментальной модели аутизма 41
2.1.3 Создание экспериментальной болезни Альцгеймера 44
2.2 Фенотипирование животных в модели аутизма 46
2.2.1 Осмотр животных на наличие признаков аутизма 46
2.2.2 Неврологическая шкала NSS (Neurological Severity Score) 47
2.2.3 Оценка состояния неврологических рефлексов и физического
развития животных при моделировании аутизма 47
2.3 Тесты для оценки когнитивной функции крыс 48
2.3.1 Водный лабиринт Морриса 48
2.3.2 Тест на распознавание нового объекта 49
2.4 Тесты для оценки социального поведения крыс
2.4.1 3-камерная активность 49
2.4.2 Социальный пятипопыточный тест 50
2.4.3 Тест с трубой на агрессию 51
2.5 Тесты для оценки эмоционального поведения крыс 51
2.5.1 Тест открытое поле 51
2.5.2 Приподнятый крестообразный лабиринт 52
2.6 Определение уровня окситоцина в гомогенатах ткани головного мозга 53
2.7 Иммуногистохимическое исследование 53
2.8 Детекция апоптоза в ткани головного мозга 55
2.9 Статистический анализ результатов 56
ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований 57
3.1 Результаты фенотипирования экспериментальных животных с моделью аутизма 57
3.1.1 Результаты теста «Открытое поле» в экспериментальной модели аутизма 57
3.1.2 Оценка проявлений аутизма 60
3.1.3 Исследование эмоционального поведения животных в вальпроевой модели аутизма 61
3.1.4 Исследование неврологических рефлексов, физического развития животных, массы тела и головного мозга при пренатальном введении вальпроевой кислоты 64
3.1.5 Социальное распознавание в вальпроевой модели аутизма 68
3.1.6 Оценка когнитивных функций при пренатальном нарушении развития головного мозга и в контроле 73
3.1.7 Уровень окситоцина в гипоталамо-гипофизарной системе и миндалине на 60 и 90 сутки развития при экспериментальном аутизме и в контрольной группе 76
3.2 Оценка экспрессии маркеров нейроспаления, синаптогенеза и апоптоза в ткани головного мозга 78
3.2.1 Оценка апоптоза в клетках головного мозга крыс при пренатальном введении вальпроевой кислоты 79
3.2.2 Уровень экспрессии интерлейкина-1 83
3.2.3 Уровень экспрессии HMGB1 86
3.2.4 Результаты экспрессии CD157 на клетках микроглии при пренатальном введении вальпроевой кислоты 90
3.2.5 Анализ экспрессии CD38 на клетках микроглии при экспериментальном аутизме 95
3.2.6 Оценка экспрессии NLRP3 и коэкспрессии NLRP3 с CD11 при пренатальном нарушении развития головного мозга 102
3.2.7 Оценка экспрессии PSD95 при экспериментальном аутизме 108
3.3 Корреляционный анализ экспрессии клеточных маркеров нейровоспаления при экспериментальном аутизме
ГЛАВА 4 Обсуждение полученных результатов 112
Выводы 127
Практические рекомендации 128
Список сокращений 130
Список литературы
