ВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................... 13
1.1 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РЖ ............................................................................................... 13
1.2 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЖ ................................................................... 13
1.3 МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ РАКА ЖЕЛУДКА ......................... 15
1.3.1 Исследование The Cancer Genome Atlas (TCGA) ............................................. 16
1.3.2 Классификация Asian Cancer Research Group (ACRG) .................................... 18
1.4 МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ MSI ПРИ РЖ ................................................................... 18
1.5 ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ МИКРОСАТЕЛЛИТНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ ПРИ РЖ ............... 23
1.6 МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ МИКРОСАТЕЛЛИТНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ ........................... 26
1.6.1 Иммуногистохимия ............................................................................................. 27
1.6.2 Флуоресцентная мультиплексная ПЦР .............................................................. 29
1.6.3 Метод NGS (Next generation sequencing) ........................................................... 31
1.7 ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ И ПРЕДИКТИВНАЯ РОЛЬ MSI-СТАТУСА ПРИ РЖ ....................... 32
1.8 БИОМАРКЕРЫ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК У БОЛЬНЫХ РЖ ........................... 37
1.8.1 Экспрессия PD-L1 ................................................................................................ 37
1.8.2 Микросателлитная нестабильность ................................................................... 39
1.8.3 Вирус Эпштейна-Барр ......................................................................................... 41
1.8.4 Мутационная нагрузка опухоли (TMB, Tumor mutational burden) .................. 42
1.9 ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ ХИМИО-ИММУНОТЕРАПИЯ РЖ С MSI СТАТУСОМ ................. 44
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .............................. 46
2.1 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИИ .......................................................................................... 47
2.2 МЕТОДИКА ОПРЕДЕЛЕНИЯ MSI-СТАТУСА ................................................................ 47
2.3 ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ PD-L1 ................................................................................... 48
2.4 РЕЖИМ ИСПОЛЬЗОВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ТЕРАПИИ ........................................ 49
2.5 ВИД ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ .............................................................................. 50
2.6 ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ЛЕЧЕБНОГО ПАТОМОРФОЗА (TRG, TUMOR REGRESSION GRADE) 51
2.7 КРИТЕРИИ RECIST 1.1 ............................................................................................. 51
2.8 МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ДАННЫХ ..................................................... 52
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ..................................................... 53
3.1 ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП ................................................................ 53
3.1.1 Частота выявления микросателлитной нестабильности .................................. 53
3.1.2 Клинико-морфологические характеристики больных ..................................... 54
3.1.3 Обсуждение .......................................................................................................... 57
3.2 РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМ РАКА
ЖЕЛУДКА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ MSI-СТАТУСА ................................................................ 58
3.2.1 Общая характеристика пациентов ...................................................................... 58
3.2.3 Отдалённые результаты лечения ........................................................................ 62
3.3 РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМ РАКА
ЖЕЛУДКА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ MSI-СТАТУСА ................................................................ 64
3.3.1 Общая характеристика пациентов ...................................................................... 64
3.3.2 Характеристика проведённого хирургического лечения ................................. 66
3.3.3 Отдалённые результаты хирургического лечения ............................................ 67
3.3.4 Обсуждение .......................................................................................................... 69
3.4 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМ РАКА ЖЕЛУДКА,
ПОЛУЧИВШИХ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ХИМИОТЕРАПИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ MSI-
СТАТУСА .......................................................................................................................... 72
3.4.1 Общая характеристика пациентов ...................................................................... 72
3.4.2 Общая характеристика проведённого химиотерапия ...................................... 74
3.4.3 Отдалённые результаты лечения ........................................................................ 75
3.5 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМ РАКА ЖЕЛУДКА,
ПОЛУЧИВШИХ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ С АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ В
ЗАВИСИМОСТИ ОТ MSI-СТАТУСА ................................................................................... 76
3.5.1 Общая характеристика пациентов ...................................................................... 76
3.5.2 Общая характеристика проведённого лечения ................................................. 78
3.5.3 Отдалённые результаты лечения ........................................................................ 79
3.5.4 Обсуждение .......................................................................................................... 81
3.6 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧИВШИХ ПЕРИОПЕРАЦИОННУЮ
ХИМИОТЕРАПИЮ, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ MSI-СТАТУСА ................................................... 85
4
3.6.1 Общая характеристика пациентов ...................................................................... 85
3.6.2 Общая характеристика проведённого лечения ................................................. 87
3.6.3 Отдалённые результаты комбинированного лечения ...................................... 89
3.6.4 Обсуждение .......................................................................................................... 96
3.7 КОРРЕЛЯЦИЯ СТАТУСА MSI С ЭКСПРЕССИЕЙ PD-L1 (CPS) ..................................... 99
3.7.1 Общая характеристика пациентов ...................................................................... 99
3.7.2 Обсуждение ........................................................................................................ 101
3.8 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ РЕЗЕКТАБЕЛЬНЫМ РЖ С MSI-СТАТУСОМ,
ПОЛУЧИВШИХ ПЕРИОПЕРАЦИОННУЮ ХИМИОИММУНОТЕРАПИЮ ................................ 102
3.8.1 Общая характеристика пациентов .................................................................... 103
3.8.2 Описание клинического случая ........................................................................ 106
3.8.3 Обсуждение ........................................................................................................ 110
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................ 113
ВЫВОДЫ ................................................................................................................... 117
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ............................................................... 118
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 119
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................................120
