Введение
Глава 1. Обзор литературы 17
1.1. Эпидемиология депрессивных расстройств 17
1.2. Роль моноаминовои системы в развитии депрессивных расстройств 20
1.3. Фармакологическое регулирование моноаминовои системы 24
1.3.1. Общая характеристика антидепрессантов 24
1.3.2. Механизмы действия антидепрессантов 24
1.4. Фармакокинетика антидепрессантов 27
1.4.1. Общая фармакокинетическая характеристика антидепрессантов 27
1.4.2. Значение метаболизма антидепрессантов 30
1.4.3.Система биотрансформации человека и животных на примере цитохрома Р-450 35
1.4.4. Изменения фармакокинетики вследствие особенностей биотрансформации антидепрессантов 44
1.4.5 .Фармакогенетика биотрансформации антидепрессантов 48
1.4.6. Фармакогенетические исследования изофермента цитохорома Р-450 2D6 (CYP2D6) 51
1.4.6.1. Общая характеристика изофермента цитохрома Р-450 2D6(CYP2D6) 51
1.4.6.2. Полиморфизм гена CYP2D6 52
1.4.6.3. Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС 54
1.5. Клиническое применение антидепрессантов 54
1.5.1. Показания и противопоказания 54
1.5.2. Принципы выбора антидепрессантов и их доз 55
1.6. Обзор сравнительных исследований антидепрессантов 57
1.6.1. Амитриптилин — эталонный представитель группы ТЦА 57
1.6.2. Флуоксетин — родоначальник группы СИОЗС 62
1.7. Аффективные расстройства в общемедицинской практике 71
1.7.1. Эпидемиология депрессивных расстройств 71
1.7.2. Систематика и диагностика депрессивных расстройств 75
1.7.3. Фармакотерапия депрессивных расстройств 89
Глава 2. Материалы и методы исследования 101
2.1. Схема проведения исследований 101
2.2. Выбор испытуемых 107
2.2.1. Выбор животных для фармакокинетических исследований 107
2.2.2. Выбор здоровых добровольцев для фармакокинетических исследований 108
2.2.3. Выбор пациентов для клинических исследований 110
2.3. Препараты, исследуемые на фармакокинетические показатели и клиническую эффективность 115
2.4. Дизайн исследований 115
2.4.1. Дизайн фармакокинетических исследований 115
2.4.1.1. Рандомизация животных 116
2.4.1.2. Рандомизация здоровых добровольцев 117
2.4.2. Протокол проведения фармакокинетических исследований у добровольцев 118
2.4.3. Дизайн клинических исследований .120
2.5. Аналитические методы определения неизмененных испытуемых препаратов в плазме крови собак и здоровых добровольцев 121
2.5.1. Метод определения амитриптилина в плазме крови 123
2.5.2. Метод определения флуоксетина в плазме крови 125
2.5.3. Методика определения азафенав плазме крови 126
2.6. Расчет фармакокинетических параметров 127
2.7. Аналитические методы определения полиморфизма гена CYP2D6 128
2.8. Аналитические методы определения полиморфизма гена MDR1 131
2.9. Методы оценки параметров психического статуса 132
2.10. Статистическая обработка результатов 135
Глава 3. Результаты клинических исследований в общемедицинской практике 137
3.1. Скрининг-анкетирование по выявлению риска депрессивных расстройств у соматических больных 137
3.2. Диагностика депрессивных расстройств у соматических больных с выявленным риском по результатам анкетирования 138
3.3. Результаты терапии антидепрессантами 148
3.3.1. Анализ отказов от терапии антидепрессантами 148
3.3.2. Анализ результатов терапии антидепрессантами 151
Глава 4. Результаты клинических исследований в психиатрической практике 157
4.1. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) 157
4.2. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ», Россия) 164
4.3. Данные клинической эффективности и безопасности препарата Флуоксетина (ФГУП НК НИХФИ, Россия) 171
Глава 5. Результаты фармакокинетических исследований 180
5.1. Фармакокинетика амитриптилина 180
5.1.1. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у собак 180
5.1.2. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у собак 182
5.1.3. Фармакокинетика препарата Амитриптилина («АЛСИ Фарма», Россия) у здоровых добровольцев 186
5.1.4. Фармакокинетика препарата Амитриптилин Никомед («Никомед», Дания) у здоровых добровольцев 188
5.1.5. Относительная биодоступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у собак 192
5.1.6. Относительная биодоступность препарата Амитриптилин («АЛСИ Фарма», Россия) у здоровых добровольцев 195
5.2. Фармакокинетика флуоксетина 199
5.2.1. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак 199
5.2.2. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у собак 201
5.2.3. Фармакокинетика препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев 203
5.2.4. Фармакокинетика препарата Прозак («Эли Лилли энд Компани Лимитед», Великобритания) у здоровых добровольцев 205
5.2.5. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у собак 207
5.2.6. Относительная биодоступность препарата Флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ», Россия) у здоровых добровольцев 210
5.3. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров амитриптилина и флуоксетина, полученных у собак и здоровых добровольцев 214
5.3.1. Сопоставление фармакокинетики амитриптилина 214
5.3.2. Сопоставление фармакокинетики флуоксетина 217
5.4. Фармакокинетика азафена 221
5.4.1. Фармакокинетика препарата Азафен (ФГУП "ЦХЛС ВНИХФИ", Россия) у пациентов ОМП с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести 222
5.4.2. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров азафена, полученных у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести 226
Глава 6. Клиническое значение фармакогенетических исследований изофермента цитохрома Р-450 2D6 (CYP2D6) и гликопротеина-Р 231
6.1. Изучение активности CYP2D6, оцененной по фармакокинетике амитриптилина, у носителей аллельного варианта CYP2D6 4 231
6.2. Изучение ассоциаций между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 4 и MDRI и наличием хронического депрессивного расстройства 239
6.3. Оценка роли полиморфизма генов CYP2D6 4 и MDR1 в развитии НЛР, выявляемых в психиатрической практике 245
6.4. Изучение частот аллелей и генотипов по аллельным вариантам генов CYP2D6 4 и MDR1 у здоровых добровольцев различных этнических групп (русских Московского региона и казахов) 249
6.5. Алгоритмы выбора и режимов дозирования антидепрессантов в зависимости от носительства аллельного варианта CYP2D6 4 и MDR1 253
Глава 7. Результаты исследований о необходимости проведения образовательных программ по депрессиям в общемедицинской практике 260
Заключение 267
Выводы 292
Практические рекомендации 295
Список литературы 297
Приложения 325
