Введение
1. ГАМКд-рецептор и его лиганды: обзор литературы 8
1.1. Структурные особенности ГАМКА-рецептора 9
1.2. Фармакологические особенности подтипов рецептора ГАМКА 10
1.3. Агонисты и антагонисты ГАМК-связывающего центра ГАМКА-рецептора 12
1.3.1. Агонисты ГСЦ ГАМКА-рецептора 12
1.3.2. Антагонисты ГСЦ ГАМКА-рецептора 17
1.4. Модуляторы бензодиазепин-связывающего центра ГАМКА-рецептора 19
1.5. Прочие лиганды ГАМКА-рецептора 25
1.6. Сравнение рецепторов ГАМКА и ГАМКС 28
1.7. Обзор пространственных моделей ГАМКА-рецептора 29
2. Молекулярное моделирование ГАМКА-рецепторов и анализ лиганд-рецепторных взаимодействий для центров связывания ГАМК и бензодиазепинов
2.1. Построение моделей внеклеточного домена ГАМКА-рецепторов 35
2.1.1 Выбор шаблонных белков для моделирования внеклеточного домена ГАМКА-рецепторов 35
2.1.2. Моделирование молекулярной динамики шаблонных белков 43
2.1.3. Построение моделей ГАМКА-рецепторов 44
2.2. Анализ лиганд-рецепторных взаимодействий для центров связывания ГАМКА-рецепторов 47
2.2.1. Анализ лиганд-рецепторных взаимодействий центра связывания ГАМК 47
2.2.2. Схема активации и ингибирования ГАМКА-рецептора
2.2.3. Анализ лиганд-рецепторных взаимодействий для центра связывания бензодиазепинов 59
3. Молекулярное моделирование ГАМКс-рецептора анализ его лиганд-рецепторных комплексов и сравнение с рецептором ГАМКА 71
3.1. Анализ лиганд-рецепторных комплексов рецептора ГАМКс 72
3.2. Оптимизация лиганд-рецепторных комплексов рецепторов ГАМКс методами моделирования молекулярной динамики 73
3.3. Молекулярные факторы, отвечающие за селективность лигандов ГАМКА И ГАМКС рецепторов 76
4. QSAR-модели для лигандов рецепторов ГАМКА: анализ активности и селективности 79
4.1. CoMFA-модели для антагонистов ГАМК-связывающего центра 81
4.2. Построение QSAR-моделей для лигандов бензодиазепин-связывающего центра ГАМКА-рецептора 84
4.2.1. MFTA- и CoMFA-модели для производных имидазобензодиазепина 85
4.2.2. MFTA- и CoMFA-модели производных пиридазина 95
4.3. QSAR-модели для подтипов БСЦ ГАМКА- рецепторов, построенные с помощью искусственных нейронных сетей 200
5. Виртуальный скрининг лигандов рецепторов ГАМКА 105
5.1. Виртуальный скрининг на основе бензодиазепин-связывающего центра ГАМКА-рецептора 105
5.2. Виртуальный скрининг с помощью MFTA-моделей 102
5.3. Виртуальный скрининг на основе фармакофорных отпечатков
Заключение 122
Выводы
