Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1. Клиническое значение межлекарственных взаимодействий 10
1.1.1. Определение и классификация межлекарственных взаимодействий... 10
1.1.2. Эпидемиология межлекарственных взаимодействий 13
1.1.3. Факторы риска межлекарственных взаимодействий 15
1.2. Метаболизм лекарственных средств на уровне изоферментов цитохрома Р450 18
1.2.1. Роль изоферментов цитохрома Р450 в метаболизме лекарственных средств 18
1.2.2. Ингибирование изоферментов цитохрома Р450 24
1.2.3. Индукция изоферментов цитохрома Р450 27
1.3. Прогнозирование межлекарственных взаимодействий на уровне ферментов биотрансформации 29
1.3.1. Правовой статус проведения исследований влияния лекарственных средств на ферменты биотрансформации 29
1.3.2. Прогнозирование влияния лекарственных средств на изоферменты цитохрома Р450 in vivo ЗО
1.3.3. Предпосылки к изучению влияния этилметилгидроксипиридина малата на изоферменты цитохрома Р450 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы 33
2.1. Дизайн исследования 33
2.1.1. Общая схема исследования 33
2.1.2. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты межлекарственных взаимодействий у пациентов с полипрагмазией 35
2.1.3. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения лекарственных средств субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с цереброваскулярными болезнями 36
2.1.4. Дизайн клинического исследования динамики активности CYP2C9 и CYP3A4 in vivo при курсовом применении этилметилгидроксипиридина малата у пациентов с цереброваскулярными болезнями 37
2.2. Методика прогнозирования влияния этилметилгидроксипиридина малата на активность изоферментов цитохрома Р450 in silico 39
2.3. Методика оценки активности CYP2C9 в динамике 41
2.4. Методика проведения пробы для оценки активности CYP3A4 по соотношению 63-гидроксикортизол/кортизол в моче 43
2.5. Данные о лекарственных препаратах, применяемых в ходе исследования..46
2.6. Анкетирование для активного выявления нежелательных лекарственных реакций 48
2.7. Оценка динамики когнитивной функции у пациентов с цереброваскулярными болезнями 51
2.8. Статистическая обработка результатов 53
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и обсуждени
3.1. Фармакоэпидемиологическое исследование частоты межлекарственных взаимодействий у пациентов с полипрагмазией 54
3.2. Фармакоэпидемиологическое исследование частоты назначения лекарственных средств субстратов основных изоферментов цитохрома Р450 у пациентов с цереброваскулярными болезнями 61
3.3. Прогнозирование спектра возможного влияния этилметилгидроксипиридина малата на активность изоферментов цитохрома Р450 insilico 69
3.4. Проспективное клиническое исследование влияния курсового применения этилметилгидроксипиридина малата на активность CYP2C9 и CYP3A4 у пациентов с цереброваскулярными болезнями 70
Заключение 82
Выводы 87
Практические рекомендации 88
Список сокращений и условных обозначений 89
Список литературы 90
