Введение
1 Серотониновые (5-HT) рецепторы 2 (А), 3 и 4 типа (обзор литературы) 19
1.1 Серотониновые рецепторы 19
1.1.1 Локализация, строение и функции 5-HT2A-рецепторов 20
1.1.2 Особенности строения и функциональные аспекты 5-HT3-рецепторов 24
1.1.3 5-HT4-рецепторы 29
1.2 Фармакологические свойства и клинический потенциал использования лигандов 5-HT2A/3/4-рецепторов 32
1.3 Перспективы поиска серотонинергически активных соединений среди конденсированных азолов. 35
2 Материалы и методы исследования 40
2.1 Материалы 40
2.1.1 Материалы и оборудование, использованные для исследований in silico 40
2.1.2 Материалы и оборудование, использованные для экспериментальных фармакологических исследований 42
2.2 Методы in silico 45
2.2.1 Обработка данных для информационных исследований 45
2.2.2 Методы компьютерного прогноза серотонинергической активности новых конденсированных азолов 45
2.2.3 Метод 3D-докинга наиболее активных соединений в активный сайт связывания 5-HT2А/4-рецептора 48
2.2.4 Анализ влияния химической структуры на серотонинергические свойства соединений (подструктурный анализ) 49
2.2.5 Анализ влияния физико-химических свойств на 5 HT2А/3/4-серотонинергические свойства соединений 52
2.3 Методы in vitro и in vivo 54
2.3.1 Методы экспериментального фармакологического скрининга 5-HT2A-, 5-HT3- и 5-HT4-активности соединений 54
2.3.2 Методы исследования рецепторной активности соединений-лидеров in vitro 56
2.3.3 Методы изучения взаимодействия соединений с агонистами/антагонистами основных нейромедиаторных систем in vivo 60
2.3.4 Методы исследования скорости мозгового кровотока и системной гемодинамики у крыс 66
2.3.5 Методы изучения тромбогенных и вязкостных свойств крови 68
2.3.6 Метод изучения антиэметического действия соединений на собаках 70
2.3.7 Методы изучения противодиарейного действия соединений 70
2.3.8 Методы изучения анальгетической активности соединений 71
2.3.9 Методы изучения анксиолитической активности соединений 73
2.3.10 Методы изучения острой токсичности и
нейротоксикологического профиля соединений 74
2.4 Методы статистической обработки данных 75
3 Направленный поиск антагонистов 5-НТ2А- и 5-НТ3 рецепторов и агонистов 5-нт4-рецепторов среди конденсированных азолов 77
3.1 Поиск новых 5-HT2A-блокаторов в рядах производных азола 79
3.1.1 Система консенсусного информационного прогноза in silico 5-HT2A-активности новых химических соединений 79
3.1.2 Экспериментальный поиск 5-HT2A-антагонистов среди синтезированных производных азола 84
3.1.3 Анализ зависимости уровня 5-HT2A-антагонистической активности от химической структуры и физико-химических свойств соединений 88
3.1.4 Выявление наиболее перспективного соединения с 5-HT2A-антагонистическими свойствами для стартового доклинического изучения 97
3.2 Направленный поиск новых высокоактивных 5-HT3 антагонистов среди конденсированных производных
азола 101
3.2.1 Консенсусный прогноз in silico 5-HT3-активности новых химических соединений 102
3.2.2 Экспериментальное изучение 5-HT3-активности новых химических соединений in vitro 104
3.2.3 Зависимость уровня 5-HT3-эффекта от химической структуры и физико-химических свойств изученных соединений 107
3.2.4 Определение наиболее перспективного соединения с 5-HT3-антагонистическими свойствами 113
3.3 Поиск новых 5-HT4-агонистов в рядах производных азола 115
3.3.1 Прогноз вероятности встречаемости 5-HT4-агонистов среди новых производных азола с помощью систем PASS и TestSim. 115
3.3.2 Экспериментальный поиск соединений с 5-HT4 агонистической активностью и анализ ее зависимости от
свойств соединений в ряду конденсированных азолов 117
3.4 Заключение 121
4 Фармакодинамические свойства нового 5-HT2A антагониста авазола 124
4.1 Механизм действия авазола 124
4.1.1 Влияние на различные рецепторные системы in vitro 124
4.1.2 Взаимодействие с основными агонистами/антагонистами различных нейромедиаторных систем in vivo 130
4.2 Специфические фармакологические свойства авазола в
условиях моделирования патологии in vitro и in vivo 136
4.2.1 Влияние на цереброваскулярный кровоток 136
4.2.2 Влияние на системный кровоток, антиагрегантные, вязкостные и тромбогенные свойства крови 145
4.2.3 Анальгетическое действие 154
4.2.4 Анксиолитическое действие 159
5 Фармакодинамические свойства эметазола нового 5-HT3-антагониста 166
5.1 Детализация механизма действия эметазола 166
5.1.1 Влияние на различные рецепторные системы in vitro 166
5.1.2 Взаимодействие с основными агонистами/антагонистами различных нейромедиаторных систем in vivo 171
5.2 Эффекты эметазола при моделировании
экспериментальной патологии in vivo 178
5.2.1 Противорвотное действие в условиях цисплатинового эметогенеза у собак 178
5.2.2 Противодиарейные свойства эметазола 181
5.2.3 Анальгетическое действие 183
5.2.4 Анксиолитическое действие 190
6 Острая токсичность и нейротоксикологический профиль соединений-лидеров 196
6.1 Токсикологические свойства авазола 196
6.1.1 Острая токсичность при внутрибрюшинном введении
у мышей-самцов 196
6.1.2 Общий нейротоксикологический профиль по Ирвину 198
6.1.3 Заключение 200
6.2 Токсикологические свойства эметазола 202
6.2.1 Острая токсичность при внутрибрюшинном введенииу мышей-самцов 202
6.2.2 Нейротоксикологический профиль эметазола по Ирвину 204
6.2.3 Заключение 207
7 Обсуждение результатов 209
Заключение 234
Выводы 237
Практические рекомендации 240
Перечень сокращений и условных обозначений 241
Список литературы 243
