Введение
Глава 1. Обзор литературы 18
1.1. Эпидемиология туберкулеза в мировом масштабе 18
1.2. Эпидемиология туберкулеза в Архангельской области 23
1.3. Лечение туберкулеза 24
1.4. История развития и классификация лекарственной устойчивости 25
1.5. Молекулярно-генетические механизмы развития лекарственной устойчивости 30
1.6. Исторические и молекулярно-генетические аспекты распространения МВТ семейства W-Beijing 40
1.7. Лекарственная устойчивость и фитнес МВТ 48
Резюме 53
Глава II. Методология научного исследования (материалы и методы) 55
2.1. Материалы исследования 5 5
2.1.1. Штаммы МВТ 55
2.1.2. Больные туберкулезом легких 63
2.2. Методы исследования 66
2.2.1. Видовая идентификация штаммов 66
2.2.2. Определение чувствительности к противотуберкулезным препаратам 66
2.2.3. Идентификация мутаций в гроВ гене, обусловливающих устойчивость к рифампицину 70
2.2.4. Определение последовательности аминокислот в katG гене и идентификация мутаций, обусловливающих лекарственную устойчивость к изониазиду 71
2.2.5. Анализ полиморфизма длин рестрикции ДНК 71
2.2.6. Сполиготипирование 72
2.2.7. Культивирование МБТ в системе MGIT для изучения характеристик роста, как показателя фитнеса 73
2.2.8. Статистический анализ данных 75
2.2.9. Используемые определения 75
Глава III. Лекарственная устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам первой линии в Архангельской области 79
Глава IV.Влияние лекарственной устойчивости МБТ на результаты лечения туберкулеза легких 102
4.1. Результаты лечения туберкулеза легких в Архангельской области 102
4.2. Результаты лечения туберкулеза легких в зависимости от чувствительности к противотуберкулезным препаратам первой линии 108
Глава V. Лекарственная устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам второй линии 122
Глава VI. Молекулярная генетика МБТ, выделенных у больных туберкулезом легких в Архангельской области 132
6.1. Молекулярная генетика МБТ, изолированных от больных туберкулезом в гражданском секторе области 132
6.2. Молекулярная генетика МБТ, изолированных от больных туберкулезом в местах лишения свободы 140
6.3. Сравнительный анализ молекулярно-генетических особенностей штаммов МБТ,
циркулирующих среди гражданского населения и заключенных Архангельской области 145
6.4. Роль реинфекции в эпидемиологии туберкулеза 154
6.5. Моделирование механизмов развития туберкулеза легких 162
Глава VII. Биологическая характеристика штаммов МБТ семейства W-Beijing 166
7.1. Показатели роста, как индикатор фитнеса штаммов МБТ, принадлежащих к разным генотипам 166
7.1.1. Пилотное исследование. Разработка методологии эксперимента 168
7.1.2. Воспроизведение результатов 171
7.2. Показатели роста штаммов МБТ, не принадлежащих к семейству W-Beijing 174
7.3. Показатели роста штаммов МБТ, принадлежащих к семейству W-Beijing 178
7.4. Показатели роста парных штаммов МБТ, изолированных от одних и тех же больных в разные промежутки времени после приобретения лекарственной устойчивости к дополнительным препаратам 182
7.5. Гипотеза широкого распространения штаммов МВТ семейства W-Beijing, основанная на анализе фитнеса 185
Обсуждение результатов 191
Выводы 200
Практические рекомендации 202
Список литературы 204
