Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Биохимические и клинические аспекты БП 13
1.1.1. Клиническая характеристика БП 13
1.1.2. Патогенез БП 15
1.1.3. Дисфункции митохондрий при БП 16
1.1.4. Роль окислительного стресса в патогенезе БП 17
1.1.5. Связь апоптоза с процессами нейродегенерации 19
1.2. Средовые факторы риска БП 21
1.2.1. 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) -индуцированный паркинсонизм 21
1.2.2. Гипотеза экзогенных нейротоксинов 23
1.2.3 Другие средовые факторы риска БП 25
1.3. Молекулярные основы моногенных форм БП 26
1.3.1. Генетические локусы ассоциированные с БП 26
1.3.2. Аутосомно-доминантная форма БП, ассоциированная с дефектами в гене а-синуклеина 29
1.3.3. Аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм 35
1.3.4. Аутосомно-доминантная форма БП, ассоциированная с дефектами в гене убикитин С-концевой гидролазы L1 37
1.4. Молекулярно-генетические факторы риска мультифакториальных форм БП
1.4.1. Поиск генов, ассоциированных с риском развития БП 39
1.4.2. Вклад полиморфных аллелей гена дебризоквин 4-гидроксилазы в развитие БП 42
1.4.3. Роль гена параоксоназы в процессах детоксикации 45
1.4.4. Влияние гена метилентетрагидрофолат редуктазы на формирование окислительного стресса 48
Глава 2. Материалы и методы 50
2.1. Реактивы 50
2.2. Характеристика обследованных групп 50
2.3. Выделение ДНК из периферической крови человека 52
2.4. Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ 53
2.4.1. Идентификация мутации 29А в гене CYP2D6 53
2.4.2. Идентификация мутации 29В в гене CYP2D6 55
2.4.3. Идентификация полиморфных аллелей А и В в гене PON1 (Q191R) 56
2.4.4. Идентификация полиморфных аллелей L и М в гене PON1 (L54Met) 57
2.4.5. Идентификация мутации С677Т в гене MTHFR 60
2.4.6. Амплификация 3 и 4 экзонов reHaSNCA
2.5. Анализ полиморфизма конформации однонитевых фрагментов ДНК (SSCP) 62
2.6. Статистический анализ 64
Глава 3. Результаты и обсуждение 66
3.1. Анализ частоты мутаций 29А и 29В гена CYP2D6 в популяции Санкт-Петербурга 66
3.2. Исследование вклада мутации 29В reHaCYP2D6, полиморфных аллелей Q191R и L54M гена PONI и мутации С677Т гена MTHFR в развитие различных форм БП 68
а) мутации 29В в гене CYP2D6 69 б) полиморфных аллелей Q191R в генеРОЖ 74
в) полиморфных аллелей L54MB гене PON1 78
г) мутации С677Т в гене MTHFR 85
3.3. Поиск мутаций в гене SNCAy больных с семейной формой БП 88
Выводы 94
Список литературы
