Введение
Глава I. Обзор литературы 21
1. Медико-генетические особенности наследственных форм потери слуха 21
1.1. Медицинские и социальные аспекты врожденной тугоухости и глухоты 21
1.2. Распространенность врожденной несиндромальной и синдромальнои наследственной сенсоневральнои тугоухости и глухоты в различных популяциях мира 23
1.3. Диагностические критерии и классификация тугоухости 29
1.4. Гетерогенность наследственных форм тугоухости 31
2. Гены белков, участвующих в поддержании структуры, организации и гомеостаза клеток кортиева органа 44
2.1. Гены, участвующие в формировании пространственной организации стереоцилей волосковых клеток 45
2.2. Гены, регулирующие ионный гомеостаз К+ в улитке 52
2.3. Гены, обеспечивающие гомеостаз экстрацеллюлярного матрикса 58
2.4. Гены факторов транскрипции 59
2.5. Гены мтДНК 63
2.5.1. Ген 12SrRNA 65
2.5.2. Гены тРНК 72
3. Локус DFNB1 и общая характеристика генов коннексинов 77
4. Этико-правовые проблемы при генетическом тестировании 89
4.1. Биоэтика. История. Проблемы биоэтики 89
4.2. Моральные проблемы генетического тестирования 91
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 96
2.1. Объекты исследования 96
2.2. Методы исследования 112
2.2.1. Молекулярно-генетические методы исследования 112
ГЛАВА III. Обсуждение результатов 135
3.1. Сегрегационный анализ и распространенность наследственной сенсоневральной тугоухости В РБ 135
3.1.1. Сегрегационный анализ 136
3.1.2. Распространенность НСНТ на территории РБ 143
3.2. Анализ спектра и частоты мутаций в генах коннексинов 26 (GJB2), 30 (GJB6) И 31 (GJB3), пендрина (SLC26A4), престина (SLC26A5), неконвенциального миозина (my07a) у больных НСНТ из РБ 150
3.2.1. Анализ мутации c.35delG в гене GJB2 у больных НСНТ из
РБ 150
3.2.2. Поиск мутаций в гене GJB2 у больных НСНТ из РБ 155
3.2.3 Поиск мутаций в генах коннексина 30 (GJB6) и коннексина 31 (GJB3) у больных НСНТ из РБ 199
3.2.4 Поиск мутаций в гене неконвенциального миозина (MY07A)
у больных НСНТ из РБ 203
3.2.5. Спектр и частота идентифицированных мутаций в генах GJB2, GJB3, GJB6, SLC26A4, SLC26A5 и MY07A у пациентов НСНТ из РБ 205
3.3. Анализ спектра и частоты мутаций в генах 12srrna и Trnaser(UCN) МТДНК у больных нснт из рб и других регионов РФ 210
3.3.1. Ген 12srrna 211 3.3.2. Ген trnaser(UCN) 226
3.4. Алгоритм днк-диагностики наследственной несиндромальной сенсоневральной глухоты в рб 229
3.5. Анализ гетерозріготного носительства мутаций c.35delg, c.235delc и c.l67delt в гене gjb2 в популяциях евразии 240
3.5.1. Мутация c.35delG 245
3.5.2. Мутация c.l67delT 249
3.5.3. Мутация c.235delC 250
3.6. Реконструкция гаплотипа основателя с мутацией c.35delg в гене gjb2, являющейся основной причиной НСНТВРБ 254
3.6.1. Анализ распределения частот аллелей и генотипов трех высокополиморфных СА-маркеров: D13S141,D13S175HD13S143, фланкирующих ген GJB2 257
3.6.1.1. ЛокусОШШ 259
3.6.1.2. ЛокусБШШ 263
3.6.1.3. ЛокусЭШШ 268
3.6.2 Анализ распределения частот гаплотипов D13S141 D13S175-D13S143 на нормальных хромосомах и
хромосомах с мутацией c.35delG 273
3.6.3. Оценка «возраста» мутации c.35delG в гене GJB2 281
3.7. Разработка автоматизированного регистра для стандартизации, систематизации, обследования и учета больных с наследственными формами нарушения слуха 283
3.7.1. Разработка формализованной карты обследования больных с нарушениями слуха наследственной этиологии 288
3.7.2. Автоматизированный генетический регистр «Наследственная сенсоневральная тугоухость/глухота» в РБ 291
3.8. Биоэтические аспекты медико-генетического консультирования пациентов с наследственными формами нарушения слуха 299
3.8.1. Психологические и социальные аспекты рассматриваемой проблемы 300
3.8.2. Этические особенности медико-генетического консультирования семей с наследственными формами потери слуха 304
3.8.3. Анализ анкетирования семей пациентов с НСНТ по биоэтическим вопросам 309
Заключение 318
Выводы 334
Практические реккомендации 336
Список литературы 338
