Введение
1.1. Врожденная дисфункция коры надпочечников. Общие представления 12
1.2. Биосинтез кортикостероидов 14
1.3. Классификация форм врожденной дисфункции коры надпочечников 17
1.3.1. ВДКН при недостаточности StAR-протеина 17
1.3.2. ВДКН при дефиците 20,22-десмолазы (P450scc) 17
1.3.3. ВДКН при недостаточности 3--гидроксистероиддегидрогеназы (3HSD) 18
1.3.4. ВДКН при дефиците 17--гидроксилазы (P450c17) 18
1.3.5. ВДКН при дефиците 11 -гидроксилазы (P450с11) и альдостеронсинтазы (P450c11AS) 19
1.3.6. ВДКН при недостаточности Р450-оксидредуктазы (POP) 20
1.4. ВДКН, обусловленная недостаточностью 21-гидроксилазы (Р450с21) 21
1.4.1. Клинические формы 21-гидроксилазной недостаточности 21
1.4.2. Распространенность ВДКН при дефиците 21-гидроксилазы 23
1.4.3. Белок 21-гидроксилаза: строение, функции. Участие в развитии ВДКН 24
1.4.4. Молекулярно-генетические основы 21-гидроксилазной недостаточности 26
1.4.4.1. Структура, локализация генов CYP21A2 и CYP21P1 26
1.4.4.2. Мутации в гене CYP21A2 28
1.4.4.2.1. Точечные мутации гена CYP21A2 30
1.4.4.2.2. Делеции, конверсии и химерные конструкции 35
1.4.5. Генофенотипическая корреляция 36
1.4.6. Диагностика недостаточности 21-гидроксилазы 39
1.4.7. Неонатальный скрининг новорожденных на ВДКН 42
2.1. Материал для исследования 45
2.2. Методы исследования 45
2.2.1. Выделение геномной ДНК 45
2.2.2. Полимеразная цепная реакция 47
2.2.3. Рестрикционный анализ 52
2.2.4. SSCP-анализ 52
2.2.5. Определение нуклеотидной последовательности 53
2.2.6. Анализ внегенных STR-локусов 54
2.2.7. Методы статистической обработки 54
3.1. Анализ частоты встречаемости ВДКН в Республике Башкортостан 56
3.2. Анализ гена CYP21A2 у больных ВДКН из РБ 56
3.2.1. Скрининг «классических» мутаций гена 21 -гидроксилазы 57
3.2.2. Поиск изменений нуклеотидной последовательности гена CYP21A2 67
3.2.3 Кластеры мутаций гена CYP21A2 73
3.2.4. Анализ полиморфных вариантов гена CYP21A2 у больных ВДКН и в группе контроля из РБ 75
3.3. Анализ корреляции генотип-фенотип 90
3.4. Анализ внегенных STR-локусов D6S2670 и D6S273 в семьях больных ВДКН и здоровых семьях 97
3.4. Практическое применение полученных результатов молекулярно- генетического изучения недостаточности 21-гидроксилазы 109
Заключение 113
Выводы 118
Список литературы 120
