Введение
ГЛАВА 1. NMDA-рецептор, его структура и лиганды. компьютерные методы моделирования. обзор литературы 7
1.1. Архитектура NMDA-рецептора и его лиганды 8
1.1.1. Агонисты и антагонисты глутамат-связывающего домена NMDA-рецептора 10
1.1.2. Агонисты и антагонисты глицинового сайта NMDA-рецептора 14
1.1.3. Лиганды N-концевых доменов 18
1.1.4. Антагонисты фенциклидинового сайта NMDA-рецептора 21
1.2. Структурные особенности доменов NMDA-рецептора
1.2.1. Глутаматный и глициновый сайты NMDA-рецептора 23
1.2.2. N-концевые домены NMDA-рецептора 25
1.2.3. Ионный канал NMDA-рецептора 28
1.3. Компьютерные методы моделирования 31
1.3.1. Методы, основанные на знании строения макромолекулы-мишени 31
1.3.2. Методы, основанные на знании пространственной структуры лигандов 35
1.3.3. Применение компьютерных методов для моделирования NMDA-рецептора 37
ГЛАВА 2. Пространственные модели глутаматного сайта NMDA-рецептора 39
2.1. Построение пространственных моделей глутаматного сайта NMDA-рецептора 39
2.2. Сайт связывания агонистов и антагонистов в глутамат-связывающем домене. Интерпретация известных закономерностей структура-активность 46
2.3. Селективность лигандов к NR2 субъединицам 53
ГЛАВА 3. Пространственные модели глицинового сайта NMDA-рецептора 54
3.1. Построение пространственных моделей глицинового сайта NMDA- рецептора 54
3.2. Связывание агонистов и антагонистов с глициновым сайтом 55
3.3. Интерпретация известных закономерностей «структура-активность» на основе молекулярной модели 59
3.4. Количественные модели связывания лигандов глицинового сайта 61
3.5. Общая методология построения CoMFA-моделей 62
3.6. Модели, построенные методом сравнительного анализа молекулярных полей 63
3.7. Построение количественной модели на основе знания строения белка 74
3.8. Построение объединенной количественной модели 76
ГЛАВА 4. Концепция "полей селективности"."поля селективности" для глицинового сайта NMDA-рецептора и глутаматного сайта амра-рецептора 78
4.1. Поля селективности 78
4.2. Интерпретация полей селективности на основе знания строения макромолекулы-мишени 86
ГЛАВА 5. N-концевой домен NMDA-рецептора 92
5.1. Построение пространственных моделей N-концевых доменов NMDA-рецептора 92
5.2. CoMFA-модель, построенная на основе совмещения по результатам докинга 101
5.3. Поиск фармакофора 104
5.4. CoMFA-модель на основе совмещения по фармакофору 106
5.5. Селективность связывания соединений, подобных ифенпродилу, с NR2B субъединицей 108
ГЛАВА 6. Ионный канал NMDA-рецептора 111
6.1. Структурное сходство ионного канала NMDA-рецептора с калиевыми каналами 111
6.2. Построение модели ионного канала 113
6.3. Авоматический докинг лигандов 115
6.4 Построение количественной модели на основе результатов докинга 118
ГЛАВА 7. Новая мишень лекарственного препарата -димебона 123
ГЛАВА 8. In Silico скрининг баз данных органических соединений. создание сфокусированных библиотек потенциальных лигандов NMDA И АМРА РЕЦЕПТОРОВ 130
8.1. Общая схема виртуального скрининга 131
8.2. Препроцессинг баз данных низкомолекулярных органических соединений 132
8.3. Процедура докинга и ее апробация 133
8.4. Докинг баз данных органических соединений 146
ГЛАВА 9. Качество построенных моделей 151
Заключение 154
Выводы 156
Литература
