Введение
1.1. Ионные каналы 9
1.1.1. Общие сведения 9
1.1.2. Потенциал-управляемые ионные каналы 11
1.1.3. Лиганд-управляемые ионные каналы 12
1.1.4. Каналы, активируемые растяжением и теплом 13
1.2. Молекулярная структура ионных каналов как основа классификации 14
1.2.2. Потенциал-управляемые натриевые каналы 19
1.3. Фармакология ионных каналов 22
1.3.1. Фармакология потенциал-управляемых Na-каналов 22
1.3.2. Конотоксины 35
1.3.3. -конотоксины и Na-каналы 40
Глава 2. Методы 42
2.1. Методы исследования ионных каналов 42
2.1.1. Экспериментальные методы 42
2.1.2. Рентгеноструктурный анализ
2.1.4. Молекулярная динамика 48
2.1.5. Метод Монте-Карло 50
2.2. Параметры и методы расчётов, использованные в работе 51
2.2.1. Расчёт энергетически оптимальных конформеров методами молекулярной
механики 51
2.2.2. Гомологическое моделирование и системы ограничителей 52
2.2.3. Анализ лиганд-рецепторного взаимодействия 54
2.3. Программное обеспечение 56
2.3.1. ZMM 56
2.3.2. Прочие 57
Глава 3. Результаты и их обсуждение 58
3.1. Проблемы гомологического моделирования 58
3.1.1. Выбор выравнивания порообразующих спиралей Р-loop каналов 59
3.1.2. Анализ стабилизаторов в структурах каналов 62
3.1.3. Выбор выравнивания S5 и S6 спиралей в гомологических моделях 68
3.1.4. Заключение 71
3.2. Стерические и электростатические факторы блокады ионных каналов 71
3.2.1. Изучение возможных способов связывания лиганда 74
3.2.2. Распределение ионов в области селективного фильтра 77
3.2.3. Влияние Pl1 на энергию связи ионов 79
3.2.4. Заключение 81
3.3. Блокада натриевых каналов ц-конотоксинами 82
3.3.2. Связывание GIIIA 92
3.3.3. Связывание PIIIA 99
3.3.4. Связывание KIIIA 104
3.3.5. Механизм неполного блока ПО
Общее заключение 122
Выводы 124
Список литературы 125
