Введение
Глава 1. Литературный обзор , 7
1.1. Сигнальная система 7
1.2. G-Белок сопряженные рецепторы 9
1.3. Классификация глутаматных рецепторов 11
1.4. Семейство метаботропных глутаматных рецепторов 12
1.5. Пространственное строение mGIu рецепторов 15
1.6. Лиганды mGIu рецепторов 18
1.6.1. Агонисты I группы mGIu рецепторов 18
1.6.2. Агонисты II группы mGIu рецепторов 18
1.6.3. Агонисты III группы mGIu рецепторов 19
1.6.4. Антагонисты mGIu рецепторов 20
1.6.5. Неконкурентные антагонисты и аллостерические модуляторы 21
1.7. Модели активации и функционирования mGIu рецепторов 26
1.8. Распознавание и связывание лигандов mGIu рецепторами 29
1.9. Агонист-независимая активность mGIu рецепторов 30
1.10. Модуляция mGIu рецепторов катионами кальция 30
1.11. Димеризация и гликозилирование mGIu рецепторов и их роль в активации mGIu рецепторов 30
1.12. Передача сигналов mGIu рецепторами 32
1.12.1. Области, участвующие в сопряжении с G-белками и их активации.32
1.12.2. Влияние сплайсинг-варианта СКД на передачу сигнала 33
1.12.3. Передача сигнала mGIu рецепторами не через G-белки 34
1.12.4. Взаимодействие mGIu рецепторов с Homer- и RGS-белками 34
1.12.5. Фосфорилирование и его влияние на функционирование mGIu рецепторов, участие РКС в процессе десенситизации mGIu рецепторов 35
1.13. Заключение 37
Глава 2. Моделирование пространственной структуры mGIu рецепторов ..., 38
2.1. Теоретическое введение 38
2.1.1. Методы моделирования пространственных структур белков 38
2.1.2. Построение выравнивания аминокислотных последовательностей .39
2.2. Моделирование строения аминоконцевых доменов mGIu рецепторов и их лиганд-связывающих центров 40
2.3. Построение структуры димера АКД mGlul рецептора 48
2.4. Обсуждение взаимного положения двух мономеров АКД в экспериментально определенной структуре димера mGlul рецептора 51
2.5. Расчет варианта пространственной укладки и моделирование структуры доменов, богатых цистеиновыми остатками 52
2.6. Моделирование пространственной структуры трансмембранного домена mGlul рецептора 59
2.7. Моделирование пространственных структур С-концевых доменов 68
2.8. Построение полной структурной модели димера mGlul рецептора 71
Глава 3. Сравнительный анализ структурных особенностей лигандов и построение их фармакофорных моделей 74
3.1. Особенности строения лигандов 74
3.2. Построение фармакофорных моделей 77
3.2.1. Сравнение агонистов mGlu рецепторов внутри групп 77
3.2.2. Сравнение агонистов для различных групп mGlu рецепторов 80
3.2.3. Сравнение антагонистов mGlu рецепторов внутри групп 81
3.3. Влияние вариации структур лигандов на их активность 83
3.4. Анализ конформаций молекулы глутаминовой кислоты 84
3.5. Применимость сравнительного анализа строения лигандов 87
Глава 4. Сравнительный анализ строения лиганд-связывающих центров 87
4.1. Общие закономерности строения ЛСЦ mGlu рецепторов 87
4.2. Особенности взаимодействия лигандов с mGlu рецепторами 92
4.3. Качественное объяснение селективности лигандов на основании строения ЛСЦ mGlu рецепторов 98
4.4. Оценка взаимодействия лигандов с рецепторами 103
4.5. Количественный расчет и сравнение селективности лигандов 103
4.6. Объяснение модуляторного эффекта (коагонистического действия) ионов кальция (и других ионов металлов) 105
4.7. Сравнительный анализ ЛСЦ ТМД mGlu рецепторов 106
Глава 5. Изучение белок-лигандных взаимодействий, молекулярный докинг лигандов 108
5.1. Введение 108
5.2. Молекулярный докинг лигандов 110
5.2.1. Докинг лигандов с применением автоматического подхода ПО
5.2.2. Молекулярный докинг лигандов с применением ручного подхода.. 117
5.3. Оценочные функции 119
5.4. Подходы к направленному de novo конструированию лигандов 120
5.5. Применимость молекулярного докинга лигандов 121
Глава 6. Автоматический докинг баз данных органических структур 121
6.1. Введение 121
6.2. Подготовка данных и проведение расчетов 122
6.3. Распознавание активных лигандов и обогащение баз данных 128
6.4. Использование структурных генераторов для создания баз данных 132
6.5. Расположение лигандов в междольной полости mGIu рецепторов 132
6.6. Эффективность виртуального скрининга в случае mGIu рецепторов 133
Глава 7. Молекулярный докинг потенциальных лигандов mGIu рецепторов ,.Л34
7.1. Направленная модификация известных лигандов 134
7.2. Направленная модификация селективного антагониста AIDA 138
7.3. Производные триангуланов... 142
7.4. Производные бицикло[3.3.1]нонанов и бицикл о [2.2.1]гсптанов 145
7.5. Структурные модификации для увеличения селективности лигандов 146
7.6. Выводы о возможных вариациях структур лигандов 147
Глава 8. Молекулярно-динамические расчеты 148
8.1. Теоретическое введение 148
8.2. Оценка свободных энергий связывания для лиганд-рецепторных комплексов 150
8.3. Расчеты положения антагонистов в ЛСЦ mGIu рецепторов 152
8.4. МД расчеты процессов схлопывания АКД mGlul рецептора 157
8.5. Сравнение схем расчета дальнего электростатического взаимодействия при МД моделировании процессов схлопывания АКД mGlul рецептора 164
8.6. Влияние лиганда на динамическое поведение АКД на начальных стадиях его открытия и закрытия 167
8.7. МД моделирование поведения димера АКД mGlul рецептора 169
8.8. Направленная молекулярная динамика 173
8.9. МД расчеты лиганд-рецепторных комплексов (при ограниченном размере
моделируемых областей) для сравнительного анализа поведения лигандов в
ЛСЦ разных подтипов mGIu рецепторов 176
8.10. МД расчеты фрагмента липидного бислоя и димера ТМД в нем 179
Глава 9. Модель функционирования mGIu рецепторов 181
9.1. Описание модели 181
9.2. Влияние меж- и внутридоменных взаимодействий на эффективность передачи сигнала и функционирование mGlu рецепторов; модель для
объяснения различий в эффективности и селективности лигандов 186
Глава 10. Исследование качества экспериментально определенных структур и построенных моделей 18S
Глава 11. Расчетная часть 191
11.1. Используемое в работе программное обеспечение 191
11.2. Использованные вычислительные ресурсы и затраты компьютерного времени 191
11.3. Типичные ошибки при проведении молекулярного моделирования 192
Заключение 193
Выводы 193
Список литературы
