Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9
1.1. Холинэстеразы различных организмов 9
1.1.1. Нетипичные ацетилхолинэстеразы 10
1.1.2. Нетипичные бутирилхолинэстеразы 11
1.2 Механизм взаимодействия ХЭ с лигандами 12
1.2.1. Взаимодействие с субстратами 12
1.2.1.1. Первая стадия - образование продуктивного фермент- субстратного комплекса 12
1.2.1.2. Вторая стадия — ацилирование фермента 14
1.2.1.3. Третья стадия - деацилирование фермента 15
1.2.2 Взаимодействие ХЭ с обратимыми ингибиторами 15
1.2.3. Взаимодействие ХЭ с необратимыми ингибиторами 16
1.2.3.1. Первая стадия - образование фермент-ингибиторного комплекса 17
1.2.3.2 Вторая стадия - фосфорилирование фермента 17
1.2.3.3. Дефосфорилирование фермента 18
1.3. Структура холинэстераз 18
1.3.1. Эстеразный пункт 18
1.3.2. Анионный сайт 19
1.3.3. Оксианионная полость 19
1.3.4. Ацильная петля 20
1.3.5. Периферический анионный сайт. Омега-петля 20
1.4. Молекулярное моделирование биологических молекул 20
1.4.1. Молекулярный докинг 21
1.4.2. Молекулярная динамика 22
ГЛАВА 2. Методы исследования 24
2.1. Силовые поля и минимизация энергии 24
2.2. Расчет аффинностей 28
2.3. Реализация методов и программное обеспечение 28
ГЛАВА 3. Результаты 31
3.1. Особенности сорбции АХ и его аналогов в активные центры ХЭ по данным молекулярного моделирования 31
3.2. Теоретический конформационный анализ аналогов АХ с различной структурой ацильной части ихолинового фрагмента 39
3.3. Роль электростатических взаимодействий в процессе сорбции лигандов в активные центры холинэстераз по данным молекулярного моделирования..46
3.4. Изучение механизма действия необратимого катионсодержащего ингибитора холинэстераз 50
ГЛАВА 4. Обсуждение 61
Выводы 66
Список литературы 67
