ВВЕДЕНИЕ ..................................................................................................................4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................ 14
1.1. Характеристика генетического разнообразия якутской этнической группы14
1.1.1. Молекулярно-генетические исследования наследственных заболеваний в
якутской этнической группе................................................................................ 18
1.2. Множественная экзостозная хондродисплазия .............................................. 26
1.2.1. Классификация наследственных заболеваний скелета и множественной
экзостозной хондродисплазии............................................................................. 29
1.2.2. Эпидемиология множественной экзостозной хондродисплазии............. 33
1.2.3. Клиническая картина множественной экзостозной хондродисплазии ... 34
1.2.4. Молекулярно-генетические аспекты множественной экзостозной
хондродисплазии.................................................................................................. 38
1.2.5. Структура и функции белков ЕХТ1/ЕХТ2................................................ 41
1.2.6. Генотип-фенотипические исследования множественной экзостозной
хондродисплазии в мировых популяциях .......................................................... 51
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................... 55
2.1. Дизайн исследования ....................................................................................... 55
2.2. Материалы исследования ................................................................................ 55
2.3. Клинико-генеалогическая характеристика больных с множественной
экзостозной хондродисплазией .............................................................................. 56
2.4. Молекулярно-генетические методы исследования ........................................ 58
2.4.1. Выделение геномной ДНК......................................................................... 58
2.4.2. Метод прямого секвенирования по Сэнгеру............................................. 60
2.4.3. Метод массового параллельного секвенирования.................................... 63
2.5. Биоинформатический анализ........................................................................... 63
2.6. Методы статистического анализа.................................................................... 67
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ.......................................................... 68
3.1. Эпидемиология множественной экзостозной хондродисплазии в Якутии... 68
3.1.1. Распространенность множественной экзостозной хондродисплазии в
Якутии .................................................................................................................. 69
3.2. Клинико-генеалогический анализ больных с множественной экзостозной
хондродисплазией в Якутии ................................................................................... 74
3
3.3. Идентификация вариантов нуклеотидной последовательности
множественной экзостозной хондродисплазии в Якутии..................................... 81
3.3.1. Поиск мутаций множественной экзостозной хондродисплазии в генах
ЕХТ1 и ЕХТ2 ......................................................................................................... 81
3.3.2. Спектр выявленных вариантов при массовом параллельном
секвенировании .................................................................................................... 83
3.3.3. Валидация результатов МПС методом прямого секвенирования по
Сэнгеру ................................................................................................................. 89
3.3.4. Результаты валидации выявленных вариантов нуклеотидной
последовательности в гене ЕХТ1 ........................................................................ 98
3.3.5. Результаты валидации выявленных вариантов нуклеотидной
последовательности в гене ЕХТ2 ...................................................................... 105
3.4. Распределение выявленных мутаций в генах ЕХТ1/ЕХТ2 по районам
(улусам) РС (Я)...................................................................................................... 111
3.5. Гено-фенотипический анализ больных с мутациями в генах ЕХТ1/ЕХТ2 .. 113
3.6. Медико-генетическая помощь семьям с множественной экзостозной
хондродисплазией ................................................................................................. 120
3.6.1. Алгоритм диагностики множественной экзостозной хондродисплазии в
Якутии ................................................................................................................ 128
3.7. Прогноз развития клинических форм у больных с множественной
экзостозной хондродисплазией в якутской популяции в зависимости от
молекулярно-генетических причин ..................................................................... 130
ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................................................ 138
ВЫВОДЫ ................................................................................................................. 143
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................................................................... 144
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………146
ПРИЛОЖЕНИЕ........................................................................................................ 174
